第一节　肺移植的适应证与禁忌证

迄今为止，肺移植是目前临床上治疗多种终末期肺病如慢性阻塞性肺疾病（COPD）、间质性肺疾病、α1-抗胰蛋白酶缺乏、特发性肺动脉高压、特发性肺纤维化、囊性纤维化及支气管扩张等唯一有效的方法。受者筛选是肺移植成功的重要决定因素之一，严格的术前评估及充分准备是获得满意疗效的关键。为了进一步规范我国肺移植受者选择以及术前评估和准备，中华医学会器官移植学分会组织肺移植专家，根据我国近20年肺移植临床实践经验，并结合国际心肺移植协会肺移植受者选择指南，从肺移植适应证和禁忌证、各种终末期肺疾病手术时间选择等方面，制定本规范。

1　肺移植适应证和禁忌证

选择合适的受者是肺移植成功的重要决定因素之一。国际心肺移植协会（The International Society of Heart and Lung Transplantation，ISHLT）于 1998 年初步制定肺移植指南[1]，2006年在此基础上进行修订[2]，2014年再次更新[3]。我国肺移植受者选择标准在ISHLT指南基础上结合我国临床实际情况略加修改。肺移植的禁忌证分为绝对禁忌证和相对禁忌证。

1.1　适应证

肺移植主要用于治疗慢性终末期肺疾病。如果慢性终末期肺疾病患者经最优化、最合理治疗，肺功能仍进行性降低，无进一步内科或外科治疗的可能，2年内因肺部疾病致死的风险极高（>50%），即应考虑肺移植。

肺移植主要适应证包括：慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、α1-抗胰蛋白酶缺乏 /肺气肿、间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）、囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）/支气管扩张、肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）等。其中ILD包括特发性间质性肺炎和风湿免疫疾病或其他因素继发的间质性肺病。1990年以来，肺移植原发病构成比中特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的比例呈明显增加趋势[4]。我国国家肺移植质控中心数据显示，肺移植原发病中终末期ILD占首位，其中以IPF占比最高，其次为COPD。

1.2　绝对禁忌证

（1）难以纠正的心脏、肝脏和肾脏等重要器官功能不全（器官联合移植除外）

（2）恶性肿瘤晚期

（3）无法通过经皮冠状动脉介入手术或冠状动脉旁路移植术缓解的冠心病或合并严重的左心功能不全（但部分患者经严格筛选后可考虑心肺联合移植）

（4）生理状态不稳定，如败血症、急性心肌梗死和急性肝衰竭等

（5）无法纠正的出血倾向

（6）依从性差，不能配合治疗或定期随访

（7）未治疗的精神疾病或心理状况无法配合治疗者

（8）缺乏可靠的社会、家庭支持

1.3　相对禁忌证

（1）年龄>75岁（但年龄仅为一项参考条件，无绝对上限）

（2）进行性或严重营养不良

（3）严重骨质疏松

（4）移植前使用机械通气和/或体外生命支持（需谨慎对待，排除其他重要器官的急、慢性功能不全后可考虑行肺移植）

（5）存在高毒力或高度耐药的细菌、真菌定植或感染，或特定的分枝杆菌菌株定植或感染（如慢性肺部感染且预期肺移植术后难以控制）

（6） HBV或HCV感染（排除肝硬化和门静脉高压且无明显临床症状、影像学和生化检查无异常者可行肺移植）

（7） HIV感染（HIV-RNA检测阴性并联合抗反转录病毒治疗者，可考虑在HIV治疗经验丰富的移植中心行肺移植）

（8）洋葱伯克霍尔德菌、唐菖蒲伯克霍尔德菌和多重耐药的分枝杆菌感染（得到充分治疗和控制者可在感染治疗经验丰富的移植中心行肺移植）

（9）动脉粥样硬化性疾病（可在肺移植前予相应治疗，如冠心病患者应在肺移植术前行PCI或 CABG）

（10）其他未达到终末期状态的疾病（如糖尿病、高血压、消化性溃疡或胃食管反流等，应在肺移植术前积极处理）

注：CABG.冠状动脉旁路移植术；PCI.经皮冠状动脉介入手术

2　肺移植时机的选择

根据终末期肺疾病患者的临床症状及实验室检查、肺功能和心脏超声等检查结果综合评估，预计2~3年内生存率<50%和/或纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级Ⅲ~Ⅳ级者，应考虑进行肺移植评估。相对于肺气肿或艾森门格综合征患者，IPF、CF或特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）患者能够耐受等待供肺的时间更短，应更早进行肺移植评估。

2.1　COPD

COPD居肺移植原发病首位，占全球肺移植总数的40%[5]。因COPD急性加重伴高碳酸血症入院的患者大多预后不良，一般2年生存率约49%；1年内出现病情加重3次以上者，生存率进一步下降[3]。当内科治疗（包括戒烟、充分的支气管扩张及糖皮质激素吸入、康复锻炼和长期氧疗等）和肺减容术等均无法阻止疾病进展、改善肺功能时，可考虑行肺移植术。未行肺移植的COPD患者生存率随着年龄增长而下降，并与低氧血症、高碳酸血症和PAH的严重程度以及第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV₁）、弥散功能和体质量指数（body mass index，BMI）等因素密切相关。

2006年ISHLT指南建议以BODE指数作为衡量COPD患者肺移植指征的有效参数[2]。Lahzami等[6]对BODE指数在肺移植中的应用进行了评价，研究显示大部分BODE指数≥7的COPD患者能从肺移植中获益。2014年ISHLT肺移植受者选择指南制定的COPD肺移植评估和移植标准见表5-1。

2.2　间质性肺疾病

间质性肺纤维化（interstitial pulmonary fibrosis，IPF）是一种罕见疾病，好发于老年人，其患病率和年发病率分别为（14.0~42.7）/10万人口和（6.8~16.3）/10万人口[3]，近年来患病率呈上升趋势。我国缺乏相应的流行病学资料，但近年来临床IPF病例呈明显增多趋势。IPF预后极差，中位生存时间仅2.5~3.5年[7-12]，5年生存率低于30%。

1983年，加拿大多伦多肺移植中心Cooper教授成功为1例IPF患者实施单肺移植。目前，IPF占全球肺移植原发病第2位，占美国肺移植原发病首位（52%）。IPF患者在等待移植期间病死率非常高，故一经诊断，应立即开始进行肺移植评估，且在供肺分配时优先考虑IPF患者。2014年ISHLT肺移植受者选择指南制定的ILD肺移植评估和移植标准见表5-2。

2.3　囊性纤维化和其他原因引起的支气管扩张

囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）是一种常见于白种人的遗传性疾病，占全球肺移植原发病第3位，而在我国支气管扩张患者更常见。CF/支气管扩张患者常合并慢性感染，病原微生物定植于大气道、上呼吸道和鼻窦部，移植后应用免疫抑制剂可能会导致感染再发。另外，肺移植前的有创机械通气或合并糖尿病、骨质疏松、鼻窦炎和胃食管反流等也是增加术后死亡的危险因素。2014年ISHLT肺移植受者选择指南制定的CF/支气管扩张肺移植评估和移植标准见表5-3。

2.4　肺动脉高压/肺血管疾病

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是由于肺循环血管阻力增高导致肺动脉压力增高、右心功能不全的心肺疾病，最终可导致患者右心衰竭，甚至死亡。20世纪90年代以前，PAH治疗主要包括以钙通道阻滞剂为基础的肺血管扩张治疗以及抗凝、利尿、强心和氧疗等，效果甚微，其中特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）患者的中位生存期仅2.8年。肺移植可使IPAH患者5年生存率提高至50%左右，因此被视为IPAH唯一有效的治疗手段。在肺移植开展较为广泛的北美和欧洲，患者一旦被确诊IPAH，通常会立即被推荐到肺移植中心进行评估和等待。近年来，一系列PAH靶向药物，包括前列环素类、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶5抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶激动剂等的出现，明显提高了IPAH治疗效果并可改善患者预后，患者运动耐力和生活质量明显改善，中位生存期接近6年。以前列环素为代表的靶向药物已越来越多地替代了肺移植手术或作为肺移植术前的桥接治疗，使更多等待肺移植的IPAH患者推迟甚至免除肺移植，在保证生存质量的同时延长总体生存期。2014年ISHLT肺移植受者选择指南制定的PAH肺移植评估和移植标准见表5-4。

2.5　结缔组织病相关间质性肺病

因结缔组织病相关间质性肺病（connective tissue disease-associated interstitial lung disease，CTD-ILD）患者通常存在多系统受累，传统观点认为此类患者肺移植效果并不理想。据ISHLT统计，1995年1月—2009年6月全世界范围内因CTD-ILD行肺移植的患者仅占全部肺移植的0.8%[13]。针对CTD-ILD患者肺移植的研究较少，目前最大样本量的相关研究纳入1999—2009年共284例患者，结果显示，CTD-ILD组受者肺移植术后生存率与IPF组相似，未表现出更高的急、慢性排斥反应风险[14]。在美国，因CTD-ILD行肺移植的多为硬皮病患者，非硬皮病CTD-ILD肺移植研究甚少。非硬皮病CTD-ILD患者（如系统性红斑狼疮或干燥综合征） B细胞活化程度更高，因此理论上肺移植术后发生体液排斥反应的风险更高[15-16]。但是，几项单中心研究结果显示，非硬皮病CTD-ILD患者肺移植术后短期和长期生存率与硬皮病及IPF患者相似[17-18]；且经严格筛选和评估的病例，肺移植术后也未发生严重肺外脏器功能不全[19-20]。

CTD-ILD患者一旦发生PAH则病情更为凶险，存活率更低。CTD-ILD相关PAH多见于系统性硬化、混合性结缔组织病和系统性红斑狼疮患者，发生率分别为4.9%~38.0%、23%~29%和2%~14%[21]。与IPAH相比，CTD-ILD相关PAH对治疗的反应性及预后更差[22-23]。

根据2014年ISHLT肺移植受者选择指南，当CTD-ILD患者对内科治疗反应不佳且无其他手术禁忌证时，可考虑行肺移植，但目前尚无明确、统一的评估和移植标准。通常情况下，系统性疾病处于静止或相对稳定状态、而肺部病变处于终末期的患者，才推荐行肺移植，具体手术时机的选择可参照IPF。

2.6　结节病

由于结节病常为慢性病程，并存在病情变化，因此很难确定推荐肺移植的合适时间。研究发现，结节病患者出现某些临床表现可提示预后不良，包括非洲裔美国人、低氧血症、PAH、心脏指数降低和右房压升高等；其中，右房压升高提示严重右心功能不全，是发生猝死的高危因素。等待肺移植的结节病患者病死率可达30%~50%，与ILD患者接近[2]。2006年ISHLT肺移植受者选择指南制定的结节病肺移植评估标准为：NYHA心功能分级Ⅲ~Ⅳ级。肺移植标准为：运动耐力下降，并符合静息状态存在低氧血症、PAH和右房压>15mmHg（1mmHg=0.133kPa）中任一项。

2.7　淋巴管平滑肌瘤病

淋巴管平滑肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis，LAM）是一种罕见病，在肺移植原发病中仅占1.1%[2]。早期研究显示，几乎所有的LAM患者都死于出现症状后10年内，最近研究显示其10年生存率为40%~78%[2]。预后不良的危险因素包括FEV₁与用力肺活量（forced vital capacity，FVC）比值下降、肺总量（total lung capacity，TLC）增加和囊性病变为主的组织学改变。2006年ISHLT肺移植受者选择指南制定的LAM肺移植评估标准为：NYHA心功能分级Ⅲ~Ⅳ级。肺移植标准为：①严重的肺功能损害和运动耐力下降（最大摄氧量<50%预计值）；②静息状态下存在低氧血症。

2.8　肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症

肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（pulmonary Langerhans’cell histiocytosis，PLCH）发病率很低，且仅少数病例出现严重肺功能损害需行肺移植，在肺移植原发病中仅占0.2%[2]。由于肺小动脉和肺小静脉受累，部分PLCH患者可出现严重的继发性PAH。PLCH患者中位生存期为13年，预后不良危险因素包括：高龄、FEV₁和FEV₁/FVC严重下降、残气量（residual volume，RV）增加、RV/TLC增加、DLCO下降和PAH。2006年ISHLT肺移植受者选择指南制定的PLCH肺移植评估标准为：NYHA心功能分级Ⅲ~Ⅳ级。肺移植标准为：①严重的肺功能损害和运动耐力下降；②静息状态下存在低氧血症。

（陈静瑜　张　稷　杨　航）

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刊载于《中华移植杂志（电子版）》，2019，13（2）：81-86.