第二节　早产儿支气管肺发育不良

一、概述

随着围产医学和新生儿重症监护技术的迅猛发展，我国早产儿尤其是极低和超低出生体重儿的存活率显著提高，相应地，存活早产儿中支气管肺发育不良（broncho - pulmonary dysplasia，BPD）的发生率也随之上升。BPD是导致早产儿后期发生死亡或多种并发症的重要原因，BPD的预防和规范化管理已经成为围产和新生儿医学领域的热点问题。

（一）发病率和高危因素

1.发病率

不同中心报道的发病率差异较大，可能和收治的患儿群体存在差异以及采用了不同的BPD诊断标准有关。一般胎龄越小，出生体重越低，BPD发生率越高。美国报道的胎龄＜28周的超低出生体重儿BPD发生率在35%～50%。我国早产儿BPD调查协作组曾报道2006—2008年10家医院收治的胎龄≤28周的早产儿BPD发生率为19.3%。2011年我国26家三级医院NICU收治的258例超低出生体重儿中BPD发生率为48.1%，其中胎龄≤27周的发生率超过60%；随着收治的小胎龄早产儿数量的增加，2019年报道的一项2 392例超低出生体重儿/ 超早早产儿的临床研究资料显示，BPD的发生率高达72.2%。

2.高危因素

BPD的本质是早产儿未成熟的肺在宫外环境中正常发育受阻和/或多种因素导致的肺组织损伤以及损伤后的异常修复。因此，多种高危因素均可导致BPD的发病和进展。

（1）早产：

发育未成熟的肺对多种高危因素易感，尤其是肺发育进入囊泡期（始于孕25周），肺泡间隔发育，肺泡数目迅速增长，该阶段若受高危因素的影响，可导致肺泡发育受阻或停滞。

（2）氧毒性：

早产儿体内由于超氧化物歧化酶、维生素E等水平较低，清除氧自由基的能力弱，因此在高氧浓度下产生大量氧自由基，导致肺部广泛的炎症反应。

（3）机械通气相关肺损伤：

机械通气时若传递到肺部的压力、容量过大，可导致肺泡过度牵拉扩张，甚至引起肺泡破裂、肺间质气肿，从而触发炎症反应。

（4）宫内或围产期感染：

细菌、病毒、支原体等感染后大量促炎性细胞因子产生，造成炎症性肺损伤。临床观察到母亲绒毛膜羊膜炎和早产儿BPD具有相关性，解脲脲原体宫内感染的早产儿BPD风险也有所增加。

（5）血流动力学显著改变的动脉导管未闭（hemodynamic significant PDA，hsPDA）：

大量的左向右分流导致肺血流增多、肺间质水肿，使肺顺应性降低、通气/血流比失调，患儿对氧的要求和呼吸机参数上调，机械通气时间延长，从而促进BPD的发展。

（6）营养不良：

宫内生长迟缓的早产儿BPD发生率明显增加。宫外生长迟缓也显著影响肺发育和肺损伤的修复。

（7）基因易感性：

有研究表明，编码表面活性物质蛋白、人类白细胞抗原 - A2、转化因子β 1基因多态性、Toll样受体10、血管表皮生长因子的基因多态性可能与BPD发病有关。

（二）病理生理

BPD的病理生理改变主要集中于肺实质、肺血管及气道三个方面：①肺泡数目减少，肺泡隔发育异常，结构简单化，且整个肺部病变不均一，局部肺泡过度膨胀形成肺气肿，局部肺泡萎陷形成肺不张；②肺小动脉数量减少、结构重塑、肺小动脉壁异常肌化；③气管、支气管软化，气道平滑肌增生、阻力显著增加，呈气道高反应性。重症BPD（severe BPD，sBPD）往往上述改变混合存在。

二、诊断标准与病情分度

BPD最早由Northway于1967年报道，此后，随着BPD患儿逐渐向更小胎龄、更低体重发展，BPD的发病特点逐步变化，其诊断与分度标准也经历了系列演变。以下介绍目前常用的几个。

（一）2001年美国国家儿童健康与人类发展中心研讨会制定的诊断及分度标准

1.胎龄＜32周

生后至少需要用氧28天，于校正胎龄36周或出院（以先达到者为准）时进行评估：①轻度BPD：不吸氧；②中度BPD：FiO₂＜0.3；③sBPD：FiO₂≥0.3和/ 或需要正压通气。

2.胎龄≥32周

生后至少需要用氧28天，于生后56天或出院（以先达到者为准）时进行评估，分度标准胎龄＜32周者。

该诊断标准的缺陷：①2001年以后才逐渐广泛应用于临床，如校正胎龄36周时接受高流量鼻导管吸氧，而FiO₂为0.21的情况就无法用该标准进行分度；②由于sBPD的诊断非常宽泛，对远期呼吸系统预后的预测价值较小；③未包括早期因呼吸系统疾病死亡的患儿，而这部分患儿恰恰发生sBPD的风险最高。

为了能更好地评估远期预后，有学者建议在此标准的基础上，将出生胎龄＜32周的sBPD患儿分为两型，即校正胎龄36周时仍需气管插管机械通气者为Ⅱ型sBPD，其余为Ⅰ型。Ⅱ型sBPD常伴有肺动脉高压、高血压、气管支气管软化、胃食管反流、宫外生长迟缓、神经发育落后、代谢性骨病等并发症。

（二）BPD的生理学诊断标准

该诊断可以使临床用氧的标准得到进一步统一：①校正胎龄36周仍需要正压通气或FiO₂＞0.3才能维持SaO₂在90%～96%的诊断为BPD。②校正胎龄36周时FiO₂≤0.3或FiO₂＞0.3时SaO₂＞96%的早产儿，在持续氧饱和度监测下进行停氧试验：停止吸氧30分钟，SaO₂≥90%者排除BPD；停止吸氧30分钟，SaO₂＜90%者诊断BPD。

（三）2016年NICHD研讨会修订的BPD诊断标准

＜32周的早产儿，伴有影像学证实的持续性肺实质病变，校正胎龄36周时至少连续3天需要表2-2-1中呼吸支持和FiO₂才能维持氧饱和度为90%～95%。

该诊断标准的优点是纳入了近年在临床逐渐普及的呼吸支持模式，如高流量鼻导管、NIPPV等，对校正胎龄36周时仍需要呼吸支持的患儿根据所需FiO₂进一步细分，对病情严重度的评估更为精准，并纳入了早期因肺部疾病死亡的sBPD高风险早产儿，可以更客观反映sBPD的发生率。

三、治疗

BPD的发病机制复杂，致病因素诸多，其治疗需考虑各种因素，应在尽量避免肺损伤同时促进肺的生长和损伤的修复。sBPD患儿容易并发多种并发症，尤其是需要多学科合作的多系统综合管理。

（一）呼吸管理

不同程度的BPD患儿肺部病理生理和呼吸力学差异显著，轻中度BPD一般可顺利撤离呼吸机改为无创呼吸支持。可供选择的无创呼吸支持除了研究最多的NCPAP，还包括NIPPV、加温湿化高流量鼻导管通气（high flow nasal cannula，HFNC）和经鼻无创高频震荡通气（nasal high frequency oscillatory ventilation，nHFOV）。撤离呼吸机后首选何种无创支持模式目前并没有明确的循证依据。有研究发现，和NCPAP相比，拔除气管插管后改用NIPPV再次气管插管的风险较小。HFNC操作简单，鼻黏膜损伤也较CPAP更少，近年在临床应用较多，但需注意由于超低出生体重儿呼吸驱动较弱，HFNC不能提供足够的PEEP以保证稳定的功能残气量，当HFNC作为拔管后的呼吸支持，失败率显著高于NCPAP。近年也有几项样本量较小的将nHFOV应用于早产儿的试验，但研究对象基本集中于胎龄30周以上，最佳呼吸机参数、对BPD的影响，以及安全性等资料目前均不充足。

sBPD患儿由于肺部病变显著，合并多种并发症等原因，常需要长时间的机械通气。sBPD的肺部往往过度膨胀和肺不张区域交错存在，气道阻力明显升高，通气无效腔显著增加，这样的患儿若单纯追求“撤离呼吸机”，勉强撤机后需要很高条件的无创呼吸支持，且出现呼吸做功增加、间断低氧、体重增长缓慢等，反而对肺部的发育和修复极其不利，并促进肺动脉高压的发展。若患儿呼吸机支持下仍存在明显的呼吸窘迫、吸气性凹陷、氧饱和度反复下降、不能耐受吸痰、给予充分的营养后体重仍生长缓慢，提示患儿应继续机械通气。呼吸机参数设置应逐渐从早期RDS阶段的“小潮气量、短吸气时间、快频率”过渡至“大潮气量（10～12ml/kg）、长吸气时间（≥0.5秒）和低呼吸频率（10～25次/min）”的设置，以克服气道阻力，减少肺不张，减少患儿呼吸做功，同时保证充分的呼气时间，避免过多二氧化碳潴留，PEEP一般设置6～8cmH₂O，但存在气管、支气管软化、二氧化碳排出困难的患儿则需要更高的PEEP。通气模式上，常用同步间歇指令通气叠加压力支持（SIMV+PSV）或同步间歇指令通气叠加压力支持和容量保证（SIMV+PSV+VG），根据上述要求设置SIMV的参数，同时对指令通气以外的自主呼吸通过PSV给予足够的压力支持。

由于低氧血症可进一步促使肺血管阻力上升，加速肺动脉高压的形成和进展，建议将BPD患儿的氧饱和度维持在92%～95%。BPD患儿在疾病慢性期经过长期代偿，即使PaCO₂水平较高也可维持正常的血液pH值，因此pH≥7.3的前提下，PaCO₂在55～65mmHg是可以接受的。

（二）循环管理

1.PDA的处理

由于hsPDA的大量左向右分流引起肺血流增加、肺水肿，导致氧需求和呼吸机参数上调，机械通气时间延长，从而促进BPD的发展。hsPDA的诊断主要通过临床症状、体征和心脏超声检查，干预方法主要包括药物治疗和手术结扎。

2.BPD相关肺动脉高压

肺动脉高压是BPD慢性阶段的严重并发症，显著影响远期预后。发生肺动脉高压的高危因素主要有宫内生长迟缓、羊水过少、合并hsPDA、反复感染、sBPD等。近年还发现获得性肺静脉狭窄也是肺动脉高压的重要原因。

（1）临床表现：

长期呼吸机或氧依赖，呼吸支持的需求进行性增高，对氧浓度的需求与肺部疾病本身的严重程度不成比例，反复发绀，能量供应充分的情况下仍体重增长缓慢，明显高碳酸血症、持续肺水肿等。

（2）评估：

筛查首选心脏超声，筛查指征包括：①生后早期出现严重低氧性呼吸衰竭和持续肺动脉高压；②生后1周内持续机械通气，且生后第7天心脏超声提示肺动脉高压；③长期呼吸机或氧依赖，特别是氧饱和度反复下降、波动；④校正胎龄36周时诊断为中度BPD或sBPD。心脏超声下测量三尖瓣反流的流速来评估肺动脉压力，将肺动脉收缩压（systolic pulmonary artery pressure，sPAP）/体循环收缩压（systolic blood pressure，sBP）的比值为1/2～2/3定义为轻中度PH，sPAP/sBP＞2/3为重度肺动脉高压。若不能测到三尖瓣反流，可通过观察右心房增大、右心室肥厚或扩张、肺动脉扩张、室间隔变平坦或凸向左心室等间接指标来诊断BPD相关肺动脉高压。首次心脏超声筛查通常在校正胎龄36周进行，若在这之前患儿已经出现肺动脉高压相关症状，可以更早筛查。

（3）治疗：

①供氧，维持目标氧饱和度92%～95%；②急性肺动脉高压危象时可给予NO吸入，初始浓度（10～20）×10 ^{- 6}，待患儿稳定后逐步降低NO浓度直至撤离；③西地那非是磷酸二酯酶5抑制剂，常用初始口服剂量为0.3～0.5mg/kg，8小时1次，逐渐增加至2mg/kg，6～8小时1次（婴儿最大剂量每天不超过30mg）。主要不良反应为低血压、增加胃食管反流、男婴阴茎勃起，长期使用（＞2年）可能使病死率增加；④波生坦是常用的内皮素受体拮抗剂，初始口服剂量为0.5～1mg/kg，12小时1次，2～4周后增加至2mg/kg，12小时1次，主要不良反应为肝功能损害；⑤曲前列尼尔，开始剂量2ng/（kg·min），静脉滴注或皮下注射，每4～6小时逐渐增加至20ng/（kg·min），若患儿耐受良好，剂量还可以逐渐增加。鉴于上述靶向药物在新生儿尤其早产儿大多属于超说明书应用，因此必须在严格评估、明确诊断和积极治疗原发病的基础上应用。

（三）营养支持

充足的能量和营养素摄入对于BPD患儿的肺发育和肺损伤的修复至关重要。BPD患儿由于长期呼吸做功增加、慢性应激和炎症反应、限制液体摄入、应用利尿剂和糖皮质激素治疗等原因，对能量和营养素的需求高于一般早产儿。而另一方面，液体摄入过多容易肺间质水肿，影响呼吸功能，如何在这两方面寻找平衡点是一个难题，尤其面对sBPD患儿时。一般情况下每天需要120～130kcal/ kg的能量摄入才能获得理想的体重增长，每天的液体量则控制在130～150ml/kg。肠内营养首选强化母乳，其次早产儿配方乳。当限制液体入量和保证营养摄入之间存在突出矛盾时，可根据患儿耐受情况选择特殊高密度强化母乳或配方。

另外，BPD患儿由于矿物质和维生素D摄入不足、长期缺乏活动，以及皮质激素、利尿剂等治疗，代谢性骨病的发生率较高。早产儿出生后应尽早开始补充足量的钙、磷和维生素D，并注意监测血钙、血磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺激素水平等生化指标。

喂养方式上，当BPD患儿胎龄达到校正34周左右，呼吸逐渐平稳，撤离有创和无创呼吸支持，可开始训练经口喂养。但部分sBPD患儿由于长时间气管插管形成上腭沟、呼吸吞咽不协调、胃食管反流或气管、支气管软化等原因，过于激进的经口喂养容易造成误吸，使肺部疾病加重，因此需进行康复性训练。

（四）药物治疗

1.糖皮质激素

能够抗炎、减轻肺水肿和支气管痉挛，但有较多短期副作用，如高血压、高血糖、消化道出血、胃肠穿孔等，对远期神经发育存在潜在不良影响，使脑性瘫痪的风险增加。因此在考虑应用前，应先对患儿进行谨慎的评估。目前已不建议糖皮质激素在生后早期（＜7天）的全身静脉应用，仅机械通气1～2周仍不能拔管撤机的BPD高风险患儿可考虑短疗程低剂量的地塞米松治疗。应用较多的是DART方案，即起始剂量0.15mg/（kg·d）持续3 天，减量至0.10mg/（kg·d）持续3天，再减量至0.05mg/（kg·d）持续2 天，最后减量至0.02mg/（kg·d）持续2天。整个疗程持续10天，累计剂量0.89mg/kg。至于氢化可的松的静脉应用和糖皮质激素的吸入治疗，目前尚无资料证实可以减少死亡或BPD的发生率。

2.利尿剂BPD

患儿容易因PDA开放或补液过多等原因而出现肺间质水肿，从而使呼吸功能恶化。一些小样本研究显示，利尿剂可在短时间内改善肺顺应性、降低氧需求，但对于总用氧时间、BPD发生率、病死率等并没有影响。临床上，若患儿因短时间内大量输液（如输血）或明确由于肺水肿导致呼吸功能恶化时，可给予呋塞米每次0.5～1mg/kg，静脉推注，但不建议长期常规应用，应用过程中注意尿量和电解质的变化。

3.支气管扩张剂BPD

患儿由于气道高反应性可出现阵发性喘憋，支气管扩张剂吸入有助于缓解症状，临床常用的是沙丁胺醇气雾剂。但目前没有足够的证据表明支气管扩张剂可以缩短BPD患儿机械通气时间、降低病死率或再入院率，不建议长期使用。

（五）出院计划和出院后随访

BPD患儿出院后因呼吸道感染、哮喘、喂养困难等问题而再次入院的风险很高，容易出现远期神经发育不良结局，合并PH、气管软化者2岁内死亡风险显著增加。sBPD患儿可能出院后仍需家庭氧疗和多种药物治疗，对负责护理的家长要求较高。因此，对这些患儿应制定个体化的出院计划，出院前对家长进行培训，使其熟练掌握护理技能和紧急事件时的应对措施，以确保BPD患儿安全地从医院过渡到家庭。

给每一个出院的BPD患儿建立随访档案，组织由小儿呼吸、心血管、神经、眼科、耳鼻喉科、临床营养师、康复训练师和新生儿科医生等组成的多学科随访团队对BPD患儿进行出院后的管理和随访是十分重要的举措，可以降低再入院率，改善患儿的神经发育结局。

随访过程中应重点关注下列问题：①营养和生长情况：监测体重、头围、身高等生长指标，监测血液生化代谢指标；②出院后接受家庭氧疗的患儿，通常需要SpO₂监测，尤其在尝试停氧的过程中，氧饱和度应维持在92%以上；③pH的监测：每2～4个月行心脏超声检查，对于出院前已经诊pH的患儿，可适当增加检查频次；④定期进行神经发育评估、早产儿视力和听力的随访；⑤各种营养补充剂和药物剂量的调整。