第一节　新生儿高胆红素血症

一、概述

新生儿黄疸（neonatal jaundice）是因胆红素在体内积聚引起的皮肤或其他器官黄染，是新生儿期最常见的临床问题，超过80%的正常新生儿在生后早期可出现皮肤黄染；在新生儿期，多数胆红素来源于衰老红细胞。血红素在血红素加氧酶（heme oxygenase）作用下转变为胆绿素，后者在胆绿素还原酶（biliverdin reductase）作用下转变为胆红素，在血红素转变为胆绿素的过程中产生内源性的一氧化碳（carbon monoxide，CO），可通过呼出气CO的产量来评估胆红素的产生速率。1g血红蛋白可产生34mg（约600μmol）未结合胆红素。

二、病因和诊断

（一）胆红素生成过多

多见于各种血管外溶血。

1.红细胞增多症。

2.较大的头颅血肿、颅内出血或脏器血肿等。

3.同族免疫性溶血，如ABO或Rh血型不合。

4.红细胞酶缺陷，如葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶（glucose - 6- phosphate dehydrogenase，G6PD）缺乏等。

5.各种重症感染皆可致溶血，以金黄色葡萄球菌、大肠杆菌引起的败血症多见。

（二）肝酶系统未成熟

出生时尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（uridine diphosphate glucuronosyltransferase，UDPGT）含量低（仅为正常的0～30%），生后1周接近正常；因此，生后早期生成结合胆红素的量较少。

（三）肠肝循环增加

先天性肠道闭锁、先天性幽门肥厚、巨结肠、饥饿和喂养延迟等均可使胎粪排泄延迟，使胆红素重吸收增加。

（四）常见的几种特殊情况

1.母乳喂养与黄疸

（1）母乳喂养相关性黄疸（breast feeding-associated jaundice）：

指母乳喂养的新生儿在生后1周内，由于生后数天内奶量摄入不足、排便延迟等，使血清胆红素升高；约2/3母乳喂养的新生儿可出现这种黄疸现象；患儿可同时有明显的生理性体重下降及血钠增高，提示喂奶量不足；可通过增加母乳喂养量和频率而使黄疸得到缓解，母乳不足时可以添加配方奶。该类黄疸不是母乳喂养的禁忌。

（2）母乳性黄疸（breast milk jaundice）：

是指母乳喂养的新生儿在生后1～3个月内仍有黄疸，表现为非溶血性高未结合胆红素血症，其诊断常是排除性的。母乳性黄疸的确切机制仍不完全清楚，研究表明部分母亲母乳中的β - 葡糖醛酸酐酶活性较高，可在肠道通过增加肠葡糖醛酸与胆红素的分离，使未结合胆红素被肠道再吸收，从而增加了肝脏处理胆红素的负担；也有研究提示与肝脏UGT酶基因多态性有关。母乳性黄疸一般不需任何治疗，停喂母乳24～48小时，黄疸可明显减轻，但一般可以不停母乳，当胆红素水平达到光疗标准时应给予干预。

2.Gilbert综合征

是一种慢性的、良性高未结合胆红素增高血症，属常染色体显性遗传，是由于肝细胞摄取胆红素功能障碍和肝脏UDPGT活性降低所致。其UDPGT酶活性降低的机制是在基因起动子区域TA重复增加；而在我国人群，常见是基因外显子G71R突变，导致酶的活力降低。Gilbert综合征症状轻，通常于青春期才有表现；在新生儿期由于该酶活力降低，致肝细胞结合胆红素功能障碍而表现为高胆红素血症。当UDPGT基因突变和G6PD缺乏、ABO血型不符等同时存在时，高胆红素血症更为明显。

3.先天性甲状腺功能减退

甲状腺功能减退时，肝脏UDPGT活性降低，并可持续数周至数月；甲状腺功能减退时还可以影响肝脏胆红素的摄取和转运，经甲状腺素治疗后，黄疸常明显缓解。

（五）高胆红素血症评估与分类

传统基于单个血清胆红素值而确定的所谓“生理性或病理性黄疸”的观点已受到了挑战。根据临床实际，目前较被接受的高胆红素血症风险评估方法是采用日龄（表1-1-1）或小时龄胆红素值分区曲线，又称Bhutani曲线（图1-1-1）；根据不同胎龄和生后小时龄，以及是否存在高危因素来评估和判断某一时刻的胆红素水平是否属于正常或安全，以及是否需要治疗干预（图1-1-2）。

胆红素脑病：是新生儿高胆红素血症最严重的并发症。按美国儿科学会2004年的标准，推荐将生后数周内胆红素所致的中枢神经系统损害称为急性胆红素脑病（acute bilirubin encephalopathy）；将胆红素所致的慢性和永久性中枢神经系统损害或后遗症称为核黄疸（kernicterus）或慢性胆红素脑病（chronic bilirubin encephalopathy）。胆红素升高也可引起暂时性脑病（transient encephalopathy），指胆红素引起的神经系统损伤是可逆的，临床表现随着胆红素水平的增高逐渐出现，如嗜睡、反应低下，但随治疗后胆红素的降低而症状消失；脑干听觉诱发电位显示各波形的潜伏期延长，但可随血清胆红素下降而恢复。胆红素脑病的典型表现常在24小时内较快进展，临床可分为4个阶段：

第一期：表现为嗜睡、反应低下、吮吸无力、拥抱反射减弱、肌张力减低等，偶有尖叫和呕吐。此期约持续12～24小时。

第二期：出现抽搐、角弓反张和发热（多与抽搐同时发生）。轻者仅有双眼凝视，重者出现肌张力增高、呼吸暂停、双手紧握、双臂伸直内旋，可出现角弓反张。此期约持续12～48小时。

第三期：吃奶及反应好转，抽搐次数减少，角弓反张逐渐消失，肌张力逐渐恢复。此期约持续2周。

第四期：出现典型的核黄疸后遗症表现。可有：①手足徐动：经常出现不自主、无目的和不协调的动作；②眼球运动障碍：眼球向上转动障碍，形成落日眼；③听觉障碍：耳聋，对高频音失听；④牙釉质发育不良：牙呈绿色或深褐色。此外，也可留有脑瘫、智能落后、抽搐、抬头无力和流涎等后遗症。

胆红素所致的神经功能障碍：除上述典型的胆红素脑病外，也可仅出现隐匿性的神经发育功能障碍，而没有典型的胆红素脑病或核黄疸临床表现，称为胆红素所致的神经功能障碍（bilirubin - induced neurological dysfunction，BIND）或微小核黄疸（subtle kernicterus）。可表现为轻度的神经系统和认知异常、单纯听力受损或听神经病变谱系障碍（auditory neuropathy spectrum disorder，ANSD）等。也有研究发现高胆红素水平与多种儿童临床情况相关联，包括儿童期学习障碍、注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）、肌无力、笨拙和不协调、中央视力障碍、精神发育迟滞、失明、自闭症等。

除通过颅脑影像检查和脑干听觉诱发电位检查外，通过对胆红素脑病的进展、稳定或逆转等各阶段做出客观的临床评估，可对预防或治疗是否有效做出判断，也有利于判断预后。对BIND的评估可按表1-1-2进行。评分7～9分：提示急性胆红素脑病进展，推荐立即进行个体化的干预以防止进一步脑损伤，减少严重后遗症或可能逆转急性损伤；评分4～6分：提示中度急性胆红素脑病，进行紧急的降低胆红素措施可以逆转脑损伤；评分1～3分：提示是高胆红素血症的轻微症状或体征。脑干听觉诱发电位异常可提示胆红素相关的神经毒性，也可能此时已存在中度急性胆红素脑病；当患儿有上述非特异性表现（评分为1～3分）同时伴脑干听觉诱发电位筛查异常，支持中度急性胆红素脑病的诊断。

三、胆红素脑损伤的辅助检查

（一）头颅MRI检查

胆红素的神经毒性作用部位具有高度的选择性，最常见的部位是基底神经核的苍白球；头颅MRI检查对胆红素脑病诊断有重要价值。胆红素脑病急性期头颅MRI可出现双侧苍白球对称性T₁加权高信号，这是特征性表现，但此改变与患儿长期预后并不十分相关；数周或数月后上述T₁加权高信号逐渐消失，恢复正常；数月后（2～4个月）若在相应部位呈现T₂加权高信号，即是慢性胆红素脑病（核黄疸）的改变，提示预后不良。

（二）脑干听觉诱发电位检查

脑干听觉诱发电位（brain - stem auditory evoked potential，BAEP）是指起源于耳蜗听神经和脑干听觉结构的生物电反应，常用于筛查ANSD。BAEP异常在胆红素急性神经毒性中出现最早，是监测病情发展的敏感指标，也可是唯一表现；因BAEP属无创、客观检查，适用于胆红素脑病的早期诊断及进展监测。血清胆红素增高对中枢神经系统的毒性作用可通过观察BAEP的Ⅰ波、Ⅲ波、Ⅴ波的波峰潜伏期，以及Ⅰ～Ⅲ波、Ⅲ～Ⅴ波的峰间潜伏期的延长来判断；急性期BAEP的改变也可随治疗、血清胆红素水平下降而好转。

四、新生儿高胆红素血症的监测和随访

（一）目测

对黄疸的目测主要依靠的是皮肤黄疸发展的头尾规律，即皮肤黄疸首先出现在新生儿的头面部，然后再向躯干、四肢近端及远端发展。但肉眼估计胆红素水平是不可靠的。

近年来，采用基于智能手机，对黄疸新生儿进行皮肤拍照，上传至网络相关黄疸筛查软件进行处理，获取黄疸程度参考值。该方法较肉眼观察更为客观，可作为家庭黄疸的早期识别方法之一，以便在发现异常后及时到医疗机构检查；该方法也可作为早期新生儿出院后的黄疸程度家庭随访。

（二）实验室测定

主要为经皮胆红素（transcutaneous bilirubin，TCB）和血清总胆红素（total serum bilirubin，TSB）的测定，新生儿黄疸的评估必须依靠TCB值或TSB值。TCB属非侵入性测定，快捷方便，可以用来对新生儿胆红素水平进行适时动态监测，是新生儿高胆红素血症进行大规模筛查和随访非常有用的方法。但TCB测定不能完全取代血清TSB测定，TCB有一定的局限性；在TSB处于较高水平时，例如TSB＞15mg/dl（＞256μmol/L）时，TCB测量的准确性下降。光疗可使皮肤变白，故光疗时、光疗后的TCB水平不能代表TSB水平。一般将TSB值作为“金标准”。

（三）日龄胆红素和小时龄胆红素

TCB或TSB的测定应在生后24小时内就开始进行，如果发现新生儿生后24小时之内出现黄疸，应该立即进行血清胆红素测定。医务人员在进行新生儿生命体征检查时应同时评估新生儿黄疸情况，并确保每8～12小时对新生儿的黄疸程度进行一次评估，具体测定时间间隔取决于测定值在胆红素小时百分位列线图（见图1-1-1）所处的危险区间、新生儿小时龄及黄疸的进展情况。根据小时龄胆红素值所处的百分位值大小，列线图被分为高危区、高中危区、低中危区和低危区。高危区指小时总胆红素值在第95百分位数以上，预测之后胆红素＞291μmol/L的机会非常大。低危区指初生72小时内胆红素值在第40百分位数以下，之后1周内胆红素值不太可能超过第95百分位数，也不太会发生与黄疸有关的临床问题。中间区指胆红素值在第40～95百分位数之间的区间，该区又可分为高中危区和低中危区。小时胆红素百分位列线图处于高危区，是急性胆红素脑病的高危因素，也是新生儿黄疸的干预指标。

对产科分娩的新生儿，特别是对于在生后72小时即随母亲出院者，在出院前进行风险因素评估，可提高出院后高胆红素血症的预测价值。常推荐两种可选择的预测措施：①测定出院前小时龄胆红素值，并根据小时龄胆红素值分析新生儿出院前黄疸处于哪个危险区；②用临床危险因素进行评估。这两种推荐方案可以单独或联合使用。

胎龄≥35周新生儿发生重度高胆红素血症的主要危险因素包括：出院前总胆红素值或TCB指数处于高危区、在生后24小时内发现黄疸、血型不合伴直接抗球蛋白试验阳性、其他溶血病（如G6PD缺乏）、呼气末CO增高、胎龄35～36周、头颅血肿或明显瘀斑、单纯母乳喂养，尤其是因喂养不当、体重丢失过多等。次要危险因素包括：出院前总胆红素值或TCB指数处于中危区、胎龄37～38周、出院前有黄疸、之前同胞有黄疸、糖尿病母亲所生的巨大儿、男性等。低危因素包括：出院前总胆红素值或TCB值处于低危区、胎龄≥41周、人工喂养、出院时间大于生后72小时等。

根据小时胆红素风险评估曲线，对产科出院新生儿进行TSB或TCB测定随访：①对于生后48小时内出院的新生儿，应进行2次随访，第一次在24～72小时，第二次在72～120小时。②生后72～120小时内出院的新生儿，应在出院后2～5天内随访。③对于存在风险因素的新生儿，应多次随访；而无风险因素的新生儿，可延长随访时间间隔。④结合出院前胆红素值及所在危险区域，制定合适的随访计划。

五、新生儿高胆红素血症的治疗

（一）光照疗法

1.指征

当TSB水平增高时，根据胎龄、患儿是否存在高危因素及生后日龄，对＞35周胎龄新生儿可参照光疗干预列线图（图1-1-2），当达到光疗标准时即可进行。对于早产儿，可参照表1-1-3进行光疗。

2.原理

光疗主要作用是降低总胆红素水平和减少胆红素对神经系统毒性作用。主要作用机制是通过光能量改变未结合胆红素的形态和结构，形成构象 异构体（configurational isomers：4Z，15 E - Bilirubin IX，ZE；4E，15Z - Bilirubin IX，EZ）和结构异构体（structural isomer），即光红素（lumirubin，LR），异构体呈水溶性，可不经肝脏处理，直接经胆汁和尿液排出。波长425～475nm的蓝光和波长510～530nm的绿光效果最佳。光疗主要作用于皮肤浅层组织，光疗后皮肤黄疸消退并不表明血清未结合胆红素已达到了正常，此时仍应将监测血清胆红素作为“金标准”。

3.设备与方法

包括光疗箱、光疗灯、LED灯和光疗毯等。光疗方法有单面光疗和双面光疗。影响光疗效果的因素为光源性质与强度、单面光源或多面光源、光源 - 光照对象的距离、暴露在光照下的体表面积及光照时间。光照强度以光照对象表面所受到的辐照度计算。辐照度由辐射计量器检测，单位为μW/（cm²·nm）。辐照度与光疗时总胆红素值下降率直接相关。标准光疗为8～10μW/（cm²·nm），强光疗＞30μW/（cm²·nm）。光照时，婴儿双眼用黑色眼罩保护，以免损伤视网膜，除会阴、肛门部用尿布遮盖外，其余均裸露；可以连续照射，也可间隔12小时或以其他不同的间隔方式进行“间歇光疗”。

4.副作用及注意事项

可出现发热、腹泻和皮疹，但多不严重，可继续光疗，或在暂停光疗后可自行缓解。当血清结合胆红素＞68μmol/L（4mg/dl），并且血清谷丙转氨酶和碱性磷酸酶增高时，光疗可使皮肤呈青铜色即青铜症，此时应停止光疗，青铜症可自行消退。因新生儿在蓝光照射时很难正确地观察到皮肤颜色，光疗时需要有心率和氧饱和度监测仪。

早产儿是急性胆红素脑病的高危人群，在早产儿出生早期具备了几乎全部形成严重高胆红素血症和胆红素脑病的高危因素。早产儿，尤其是极低和超低出生体重儿，在血清胆红素水平尚未达到光疗标准时是否需要预防性光疗，一直以来存在着争议。有研究显示，超低出生体重儿在出生早期积极地预防性光疗与对照组相比，能改善神经发育预后，但可能会增加死亡风险，故早产儿尤其是极低和超低出生体重儿预防性光疗时建议采用低光疗强度光源或间歇的光疗。

5.光疗的终止

常通过光疗过程中密切监测胆红素水平的变化、对照光疗曲线，以确定是否停用光疗。一般6～12小时监测一次。对于胎龄＞35周新生儿，一般当TSB＜13～14mg/dl（222～239μmol/L）时可停光疗。

（二）药物治疗

1.静脉注射用丙种球蛋白

静脉滴注丙种球蛋白可以阻断网状内皮系统Fc受体，使吞噬细胞不能破坏致敏红细胞，在一定程度上减轻溶血反应，常用于治疗新生儿母婴血型不合溶血病。相对于单纯光疗，静脉滴注丙种球蛋白联合光疗能缩短光疗时间，使换血机会减少。用法为0.5～1g/kg，于2～4小时内静脉滴入，早期应用于ABO或Rh血型不合溶血临床效果较好，必要时可重复应用。

2.白蛋白

白蛋白主要作用是与血中胆红素联结，减少游离胆红素透过血脑屏障，避免胆红素脑病的发生。研究表明，胆红素脑病的发生与胆红素/血浆白蛋白（B/A）的比值有关。B/A比值越高，发生胆红素脑病的危险性越大。对于高胆红素血症需要换血者，换血治疗前静脉注射白蛋白（1g/kg），能降低换血后血胆红素的水平，减少光疗的次数，目前已经作为换血治疗前的常规治疗方法。应用5%碳酸氢钠提高血pH值，以利于未结合胆红素与白蛋白的联结。

3.其他药物

下列药物属临床尚在探索中或疗效的循证医学证据尚不充分，主要有：

（1）金属卟啉：

血红素氧合酶（hemeoxygenase，HO）是催化血红素分子的α - 次甲基桥处氧化断裂，形成等分子的胆绿素，并最终形成胆红素的一种限速酶。金属卟啉可以通过竞争性抑制HO的活性，使血红素转化为胆绿素的通道被阻断，减少胆红素的生成，从而显著降低胆红素浓度。锡 - 中卟啉（sn - mesoporphyrin，SnMP）虽有小样本临床研究，并有较好的疗效，但考虑到新生儿高胆红素血症有多种治疗手段可选择及锡 - 中卟啉的潜在不良反应的不确定性，近期美国FDA已暂时放弃该治疗手段的开发和进一步深入。

（2）诱导肝酶增加肝脏胆红素代谢：

由于新生儿肝脏葡糖醛酸转移酶活性仅为成人的1%～2%，未结合胆红素在肝内不能有效地与葡糖醛酸结合，排泄缓慢。一些药物能够诱导UDPGT酶活性，从而增加胆红素的结合与排泄，使血清胆红素下降。苯巴比妥是肝酶诱导剂，可以诱导UDPGT酶活性，增加肝细胞摄取未结合胆红素的能力，促进胆红素代谢。苯巴比妥剂量每日5mg/kg，分2～3次口服，共4～5日。但目前已有的循证医学证据并不强，也缺乏长期的神经系统随访研究资料。

（3）阻断胆红素重吸收：

活性炭、琼脂可与胆红素结合，阻断其再次被吸收，但目前临床尚无随机对照研究对活性炭、琼脂治疗新生儿高胆红素血症进行评价。蒙脱石散是一种硅铝酸盐，也可能通过吸附肠内胆红素，加速胆红素排泄等方式来减少胆红素的重吸收，但目前无临床随机对照研究资料，故不推荐用于治疗新生儿高胆红素血症。

（4）益生菌：

理论上益生菌能促进肠道菌群生长，后者能使肠道内的结合胆红素还原成尿胆原及其氧化产物而随粪便排出体外，从而减少了胆红素的肠肝循环。但是，益生菌制剂品种多，剂量不统一，目前的临床研究结果证据不足以支持益生菌治疗新生儿高胆红素血症，尚需要高质量、大样本的研究进一步确认。

（三）换血疗法

换血疗法（exchange transfusion）是对于严重新生儿溶血性疾病和就诊过晚的极严重高胆红素血症新生儿的急救措施。在采取强光疗措施后胆红素水平下降仍然不满意的情况下采取换血治疗对于减少急性胆红素脑病和核黄疸有着重要意义。

1.作用

换出部分血中游离抗体和致敏红细胞，减轻溶血；换出血中大量胆红素，防止发生胆红素脑病；纠正贫血，改善携氧，防止心力衰竭。

2.指征

大部分Rh溶血病和个别严重的ABO溶血病需换血治疗。

符合下列条件之一者即应换血：

（1） 出生胎龄35周以上的早产儿和足月儿根据换血参考标准（图1-1-3），在准备换血的同时先给予患儿强光疗4～6小时，若TSB水平未下降甚至持续上升，或对于免疫性溶血患儿在光疗后TSB下降幅度未达到2～3mg/dl（34～50μmol/L）立即给予换血。

（2） 严重溶血，出生时脐血胆红素＞4.5mg/dl（76mmol/L），血红蛋白＜110g/L，伴有水肿、肝脾大和心力衰竭。

（3） 已有急性胆红素脑病的临床表现者不论胆红素水平是否达到换血标准、或TSB在准备换血期间已明显下降，都应换血。

3.方法

（1）血源：

Rh溶血病应选用Rh系统与母亲同型、ABO系统与患儿同型的血液，紧急或找不到血源时也可选用O型血；母O型、子A或B型的ABO溶血病，最好用AB型血浆和O型红细胞的混合血；有明显贫血和心力衰竭者，可用血浆减半的浓缩血。

（2）换血量：

一般为患儿血量的2倍（约150～180ml/kg），大约可换出85%的致敏红细胞和60%的胆红素及抗体。

（3）途径：

一般选用脐静脉或其他较大静脉进行换血，也可选用脐动、静脉或外周动、静脉进行同步换血。

（4）注意事项：

如红细胞比容（Hct）＜30%，可用浓缩红细胞50～80mL/kg进行部分换血，以提高红细胞比容和携氧能力，同时有严重高胆红素血症时双倍血量换血。等量同步换血对于心功能不全的患儿耐受性更好。早期贫血严重者通过换血纠正贫血。部分患儿未行换血治疗，其贫血可输注浓缩红细胞来纠正。