第二节　新生儿脑病

一、概述

新生儿脑病（neonatal encephalopathy，NE）是由多种病因引发新生儿脑损伤，导致生后早期出现神经系统功能异常的一种异质性疾病。缺氧缺血性损伤、颅内出血、低血糖、先天颅内感染、严重高胆红素血症、先天性代谢紊乱、癫痫性脑病、戒断综合征和先天脑发育不良等均可导致NE，临床表现为意识、肌张力改变和/或惊厥发作，可伴有多脏器和系统功能损害，常伴有呼吸困难、肌张力低下、原始反射减弱和脑神经功能紊乱，尤其是喂养困难。

发达国家NE的发病率为1‰～6‰。根据临床表现、脑电图和头颅MRI结果，新生儿重症监护病房中50%～80%的NE患者被认为是缺氧缺血性脑病（hypoxic - ischemic encephalopathy，HIE）。不同国家和地区新生儿HIE比例有很大差异。新生儿HIE死亡率约为15%，约25%表现有不同程度的神经系统后遗症。

NE最常见的病因是急性缺氧缺血性损伤，其他病因包括颅内出血、低血糖、先天颅内感染、严重高胆红素血症（核黄疸）、先天性代谢紊乱、癫痫性脑病、戒断综合征和先天脑发育不良等。在病因及时去除后，许多NE新生儿神经系统的异常表现可在新生儿期迅速缓解，预后良好。然而，NE患儿若发生明显脑损伤，则可能会出现神经系统后遗症。

美国著名NE专家Volpe提出“早产儿脑病”概念，认为在早产儿中，尤其在胎龄＜32周的极早产儿和胎龄＜28周的超早产儿中，脑白质损伤（white matter injury，WMI）和/或神经元/轴突病变为其特征性改变，部分表现为生发基质出血 - 脑室内出血（germinal matrix hemorrhage - intraventricular hemorrhage，GMH - IVH）和脑室周围出血梗死（periventricular hemorrhagic infarction，PHI），其发生机制包括前少突胶质细胞（pre - oligodendrocytes）损伤、轴突损伤、丘脑损伤、板层下神经元损伤和GABA能神经元迁移受阻等，可导致脑白质、丘脑、基底节、大脑皮层、脑干和小脑损伤和发育不良。早产儿脑病的发生过程可持续相当长时期（可达数月），因此，为实施神经保护和重塑提供了干预窗口；有效干预治疗对于改善远期认知、记忆力、注意力、社会适应和运动水平具有重要意义。

二、诊断与鉴别诊断

（一）病史采集要点

1.母亲既往史

既往疾病用药史（如严重贫血和心肺疾病及用药史）、药物滥用史、血栓栓塞史和既往妊娠史等。

2.产科病史

产前筛查、胎儿超声检查、胎心监测、羊水检测结果（评估胎儿染色体）、胎盘病理结果（评估胎盘早剥、血管病变、感染或脐带血栓）等。

3.分娩事件史

肩难产、臀位难产、急产、子宫收缩不良、子宫破裂、胎盘早剥、脐带脱垂、脐带绕颈、脐带真结和脐带撕裂等。

4.家族史

癫痫家族史、先天性神经肌肉疾病和先天性遗传代谢性疾病家族史。

5.新生儿病史和症状

神经系统异常如惊厥、激惹、少哭少动或肌张力改变等表现的详细发病过程、持续时间和进展情况。少尿、低血压、转氨酶升高或凝血功能障碍等提示多器官系统功能衰竭史。

（二）体格检查

1.需进行全面系统的体格检查

神经系统检查尤为重要，包括意识状态、精神反应、肌张力、原始反射、呼吸形式、瞳孔情况等。

2.仔细评估是否存在胎儿发育异常的表现

包括特殊面容、皮疹、毛发色泽、内脏和骨骼的先天性异常等，如小颌畸形、通贯掌、纵行皮疹、毛发色泽浅、肝脾肿大和关节挛缩等，可提示先天发育异常或产前因素引起的脑病。

（三）实验室及器械检查

1.脐动脉血气分析

可以提供有关胎儿灌注的重要线索。全面的实验室评估还包括新生儿血气分析、电解质、葡萄糖和乳酸水平以检测内环境状态。

2.胎盘和脐带的大体和组织学检查

可提供病因的证据，如胎盘血管病变、感染/炎症或脐带血栓形成。

3.血常规检测、C反应蛋白、前降钙素和血培养检测

感染情况。

4.胆红素水平、肝酶、肌酐、血尿素氮、CK-MB检测

肝肾功能和心肌受损情况。

5.凝血谱和凝血因子检测

凝血功能。

6.腰椎穿刺

脑脊液细胞计数、生化、培养和病毒检测（如肠道病毒、单纯疱疹病毒PCR检测）。

7.尿液病原检测

排除细菌或病毒感染，如尿培养、巨细胞病毒DNA检测。

8.血氨、血或尿氨基酸和有机酸串联质谱筛查

排除是否存在先天性代谢异常。

9.遗传学检测

常规染色体检查、染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis，CMA）、高通量基因Panel检测和全外显子测序（whole exome sequencing，WES）等以评估先天基因异常的原因。

10.神经生理脑功能监测

因新生儿惊厥发生表现不典型，易漏诊，另一方面，肢体抖动等非特异性动作易被误判为惊厥，所以神经生理脑功能监测尤为重要。神经生理脑功能监测用以确定是否有惊厥发作，并评估背景电活动，不仅用于诊断，而且还可评估NE的治疗和预后。通常在生后第一天（治疗前或治疗过程中）检查脑电图，若出现癫痫波，则至少持续24小时或更长时间的脑电图监测，推荐应用连续视频脑电图和振幅整合脑电图（amplitude integrated electroencephalogram，aEEG）。

11.头颅影像学检查

（1）头颅MRI检查：

有助于判断NE的发病机制和预后。35周以上胎龄新生儿建议生后24～96小时和10天左右做脑部MRI检查，急性严重缺氧缺血者头颅MRI可表现为深部灰质损伤，尤其位于豆状核尾部和丘脑前外侧；慢性轻度缺氧缺血者头颅MRI可表现为矢状旁区和皮层下动脉分布交界区白质损伤。传统MRI结合磁共振波谱分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）已经成为具备最高敏感性和特异性的新生儿脑损伤影像检测技术，MRS检测基底节和丘脑乳酸/N乙酰天门冬氨酸（lactic acid/N- acetyl aspartic acid，Lac/NAA）结果是评估NE患儿脑损伤和预后的重要指标；MRI还可发现早产儿WMI和神经元/轴突病变，可表现为脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia，PVL）、脑室周围胶质细胞弥漫增生、脑室扩张，亦可出现丘脑、基底节、大脑皮层、脑干和小脑容量减低或信号异常等改变；早产儿矫正胎龄40周左右头颅MRI弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）检查髓鞘化程度可评估脑发育水平和预后。

（2）头颅超声检查：

使用便捷，无辐射，对于早产儿脑室扩大、PVL、GMH - IVH或PHI敏感性和特异性均很高，对于早产儿脑病评估具有重要意义，胎龄小于30周早产儿生后7～14天和矫正胎龄36～40周时需做头颅B超检查。

（3）头颅CT检查：

对新生儿脑损伤敏感性差，且辐射大，相对较少使用；但是，对于头部外伤、贫血和凝血功能异常的新生儿可考虑该项检查。

（四）诊断

1.NE诊断依据

主要包括：引起神经系统损伤的围产期病史、母亲既往疾病用药史和家族史；新生儿神经系统异常临床表现，如惊厥、反应差、喂养困难或发绀等表现；神经系统阳性体征，如意识状态、精神反应、肌张力、原始反射、呼吸形式和瞳孔情况异常等；神经生理脑功能监测或头颅影像学检查提示脑病特征。

2.早产儿

尤其在胎龄＜32周的极早产儿或胎龄＜28周的超早产儿中，头颅影像学见WMI、神经元/轴突病变、脑室扩大、GMH- IVH或PHI，需考虑诊断早产儿脑病。新生儿期头颅B超检查在早产儿脑病诊断中具有独特优势和重要地位。

3.NE诊断后需积极查找病因

HIE是NE最常见的类型。2014年，美国妇产科学会新生儿脑病工作组发布了《新生儿脑病和神经系统结局（第2版）》，其中详细阐述了胎龄35周以上新生儿HIE诊断依据，包括：

（1）新生儿表现符合急性围产期或产时缺氧缺血事件

1） 5分钟和10分钟时Apgar评分低于5分。

2） 胎儿脐动脉血酸中毒，pH值小于7.0和/或碱剩余≥12mmol/L。

3） 神经影像学提示急性脑损伤的MRI或MRS改变与缺氧缺血相一致。

4） 多系统损伤与HIE一致。

（2）不良影响因素的类型和时间与急性围产期或产时缺氧缺血事件一致

1） 缺氧或缺血性事件发生于产前或产时，如子宫破裂、严重胎盘早剥、脐带脱垂、羊水栓塞、产妇心力衰竭和胎儿失血等。

2） 胎心监测异常。

3） 影像学检查脑损伤的时间和类型与急性围产期或产时事件相符。

4） 排除其他可能因素。

（3）发育结果可能表现为痉挛性四肢麻痹或运动障碍性脑瘫

但有学者研究认为该HIE诊断标准过于严格，可行性欠佳，易造成漏诊，应用该诊断标准时需谨慎。

4.NE新生儿若合并窒息

需重点鉴别是否为新生儿HIE，2016年中华医学会围产医学分会新生儿复苏学组发布《新生儿窒息诊断的专家共识》，提出关于结合Apgar评分及脐动脉血气pH值诊断新生儿窒息的方案：

（1） 新生儿生后仍做Apgar评分，在二级及以上或有条件的医院生后应做脐动脉血气分析，Apgar评分要结合血气结果作出窒息的诊断：

1） 轻度窒息：Apgar评分1分钟≤7分，或5分钟≤7分，伴脐动脉血pH＜7.2。

2） 重度窒息：Apgar评分 1 分钟≤3 分或 5 分钟≤5 分，伴脐动脉血 pH＜7.0。

（2） 未取得脐动脉血气分析结果的，Apgar评分异常，可称之为“低Apgar评分”。考虑到目前国际、国内的疾病诊断编码的现状，对于“低Apgar 评分”的病例，Apgar 评分≤3分列入严重新生儿窒息（severe，ICD - 9 code 768.5/ICD10 code21.0）；Apgar评分≤7分列入轻或中度新生儿窒息（mild or moderate，ICD - 9 code 768.6/ICD10 code21.1）的诊断。此共识推荐的新生儿窒息诊断方案为双轨制，“低Apgar评分”并未取得相关的国内外编码。

（3） 应重视围产期缺氧病史，尤其强调胎儿窘迫及胎心率异常，在有条件的医院常规定时做胎心监护，呈现不同程度胎心减慢、可变减速、晚期减速、胎心变异消失等，可作为新生儿窒息的辅助诊断标准，尤其是对于没有条件做脐动脉血气的单位，可作为诊断的辅助条件。

5.NE鉴别

NE病因复杂，详细的病史采集、仔细的体格检查和针对性的辅助检查对于建立更确切的诊断十分重要（图1-2-1），尤其对于无明确围产期窒息病史的新生儿。NE鉴别诊断除了上述HIE，还包括：

（1）颅内出血：

少量硬膜下出血、蛛网膜下腔出血一般无症状；Ⅱ度以上颅内出血是早产儿NE的常见原因；足月儿脑室内出血或丘脑出血需查找是否存在脑静脉窦血栓；足月儿脑实质出血需排除脑静脉窦血栓、外伤、凝血功能异常、血管发育畸形和基因异常（如COL4A1基因突变）；头颅影像学检查、凝血功能和基因检测等相关检查可进一步明确诊断。

（2）颅内感染：

除了NE表现外，常有感染病史和表现，如孕母羊膜炎史、孕期GBS筛查阳性，患儿可有发热、反应差和休克表现等。脑脊液检查可协助诊断。

（3）内环境异常引起的脑病：

电解质紊乱，如低钙、低镁血症；低血糖；严重高胆红素血症。

（4）脑发育异常：

可存在颅面畸形或其他器官发育异常；胎儿或新生儿超声和MRI异常；可合并基因检测异常。

（5）先天代谢性疾病：

影像学见脑水肿或对称性脑损伤；可有持续乳酸酸中毒、高氨血症、喂养不耐受或异常身体气味等。

（6）戒断综合征：

母体特殊药物应用或者药物滥用。

（7）脑梗死：

局灶性运动痉挛是新生儿最常见的临床表现，MRI可表现为局部动脉缺血改变。动脉缺血性改变患儿需做心脏超声和MRA检测排除心脑血管畸形，并需追问家族史是否存在易栓症。

（8）癫痫性脑病：

临床表现和/ 或EEG提示癫痫发作，药物较难控制；可有明显肌张力异常；EEG可出现暴发抑制；临床表现和EEG发作形式可进行性加重；生后1周头颅MRI改变不明显；常检出相关基因突变（如 KCNQ2、KCNQ3、SCN1A、SCN2A、SLC13A5、STXBP1、KCNT2、GDLC、CDKL5、CHD7和 GNA01等）。

三、治疗

NE新生儿应该在新生儿神经重症监护单元（neonatal neurointensive care unit，NNICU）接受治疗。NNICU聚焦新生儿脑保护，通过整合新生儿科、神经科、神经影像学、神经电生理、遗传学、康复和神经专科护理的多学科团队，集监测、发育支持护理、治疗和随访为一体。NNICU不仅给予合理脑保护治疗，还可实时动态监测神经功能，对改善危重新生儿神经发育结局具有重要意义。

治疗目标包括去除病因、维持生命体征、内环境稳定和减轻脑损伤。

（一）病因治疗

对于NE的不同病因，采取相应治疗。如颅内出血需采取止血、减轻脑水肿或血肿清除术治疗；颅内感染需针对病原抗感染治疗；低血糖脑病需维持血糖正常；胆红素脑病需换血治疗；先天代谢性疾病需特殊饮食和相应药物治疗；戒断综合征需避免相应药物摄入并促进排泄；若脑梗死为出血性静脉梗死灶且存在新鲜血凝块，需考虑抗凝治疗。

（二）支持对症性治疗

1.保持足够的通气

避免低氧或高氧。

2.维持足够的脑和其他重要器官灌注

避免全身性低血压或高血压，避免血流高黏滞；维持正常代谢状态，如维持血糖正常、电解质正常、营养状态和酸碱度正常。

3.控制惊厥发作

苯巴比妥是首选药物，负荷剂量静脉注射20mg/kg，如果癫痫持续发作，可根据需要再给予5～10mg/kg。给予负荷剂量后12～24小时开始按3～5mg/（kg·d）的剂量口服或静脉输入，分两次给药。

4.控制脑水肿

避免液体过多。

（三）治疗性亚低温

在生后6小时内开始，33～34℃下维持72小时，是治疗胎龄35周及以上新生儿HIE的唯一经证实的神经保护疗法。其机制包括减少神经元凋亡、降低炎症反应、减轻脑水肿、减缓脑代谢和惊厥发作。根据对照试验和荟萃分析研究，建议使用全身或头部冷却疗法作为足月或晚期早产儿中重度HIE的早期治疗方法。治疗性亚低温已成为国际上NICU的标准治疗。

治疗性亚低温通常耐受性良好，但短期副作用包括窦性心动过缓和血小板减少，皮下脂肪坏死伴或不伴高钙血症也已被视为一种潜在的罕见并发症。

（四）神经保护药物治疗

对于NE治疗，目前尚无确切疗效的神经保护药物。促红细胞生成素、褪黑素和氙气等尚处在动物实验或临床试验阶段，疗效有待进一步研究，临床暂不推荐应用。

（五）新生儿期神经重塑干预

对于NE患儿尤其是早产儿脑病，目前研究认为母乳喂养、合理营养摄入、良性环境听觉、视觉刺激和减少疼痛应激等措施可减缓脑损伤和促进脑发育。

（六）远期神经康复治疗

NE患儿建议定期至儿童康复科评估生长发育水平，至少随访至2周岁，最好随访至学龄期。若生长发育落后，尽早发现并及时干预，由专业儿童康复科医师指导训练，可改善运动、智力和语言发育水平。