第三节 新生儿细菌性脑膜炎
一、概述
（一）病因
引起新生儿细菌性脑膜炎的病菌很多，最常见的为革兰氏阴性菌如大肠埃希菌，另外革兰氏阳性菌如无乳链球菌（B族溶血性链球菌）也较常见。一般认为新生儿细菌性脑膜炎与败血症相关，但血培养阳性率不高。有研究发现，早发型败血症发生细菌性脑膜炎者约30% 血培养阳性；此外，大样本研究发现晚发型感染者30%～38% 的细菌性脑膜炎血培养阴性。按脑膜炎的发生时间可分为早发型及晚发型脑膜炎两种。早发型脑膜炎常见于出生后48～72小时内，与母体产道感染有关，常合并呼吸窘迫或败血症等，死亡率高。而晚发型脑膜炎则常发生于出生1周左右及以后，死亡率亦不低，因此早期诊断和治疗是改善新生儿细菌性脑膜炎预后的关键。近年来医源性脑膜炎报道增多，国外报道脑膜炎败血性黄杆菌感染病死率高，其他医源性感染细菌包括铜绿假单胞菌、沙雷菌等，真菌性脑膜炎近年来也有报道。
（二）临床表现
新生儿细菌性脑膜炎的症状与儿童或成人脑膜炎略有不同，缺乏典型的脑膜炎表现。如头痛、呕吐、颈项强直等在早产儿较为少见，往往以不定时发热、哭闹不安、拒食、活力欠佳等为主要表现，有时会出现黄疸、昏睡、呼吸急促或呼吸暂停等特殊症状，而且早产儿脑膜炎常是早产儿坏死性小肠结肠炎、脐炎、肺炎或败血症等的合并症。
二、诊断与鉴别诊断
（一）诊断和脑脊液检查
1.诊断
对胎膜早破、产程延长、脑脊膜膨出、皮肤窦道的新生儿，如果出现难以解释的体温不稳定，精神、哭声、面色不好及拒奶等，应仔细检查有无激惹、易惊、尖叫、嗜睡、凝视或前囟紧张、饱满、骨缝增宽等提示颅内感染的表现。但诊断脑膜炎必须行脑脊液检查，如此才能明确病原菌，也可通过培养明确药物的敏感性。因为，脑膜炎在新生儿尤其是早产儿并无特定的症状，所以，当怀疑脑膜炎的可能性时，需积极行脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）检查，以免延误诊治；当然，对于脑膜炎患儿也应追踪CSF的变化，以了解治疗的成效。一旦怀疑是急性细菌性脑膜炎，必须及时采血送细菌培养，同时行腰椎穿刺术；但进行腰椎穿刺术前，要评估患儿是否需进行颅脑影像学检查，如头颅CT，以判断患儿是否可行腰椎穿刺检查。
2.CSF检查
新生儿，尤其是早产儿，因为胎龄和日龄不同，正常CSF的细胞数和蛋白等至今没有统一的标准；近年来的一些大样本关于足月儿或早产儿的CSF检查结果可供参考（表1-3-1，表1-3-2）。另外在临床工作中，由于各种原因会导致腰椎穿刺过程中的不顺利，从而导致CSF细胞数的不准确。496例腰椎穿刺研究发现，其中131例存在腰椎穿刺损伤（CSF 红细胞数＞1 000/mm3），分析证实CSF每3 300红细胞将增加1个白细胞；表明红细胞数与白细胞比为500∶1原则可能会过度矫正血液污染的细胞数；提示对于损伤者进行CSF白细胞的调整不能提高新生儿细菌性脑膜炎的诊断，应尽快复查；CSF 蛋白量与损伤也有关系，研究发现1 000红细胞/mm3可增加CSF蛋白1.9mg/dl。此外，尚缺乏关于新生儿抗生素应用对CSF白细胞计数的影响，但儿童研究表明应用抗生素24小时，CSF白细胞数改变不明显，CSF蛋白稍下降但仍高于正常，但CSF糖可在初始治疗4小时后恢复；因此，对于CSF细胞数的判断应考虑多种情况。
表1-3-1 足月儿CSF细胞数和蛋白参考范围
表1-3-2 早产儿CSF细胞数和蛋白参考范围
3.有助于确定细菌性脑膜炎的CSF结果
（1） 开放的颅内压一般在200～500mmH2O之间，急性细菌性脑膜炎的新生儿、婴幼儿和儿童则略低一些。
（2） 白细胞计数升高，一般以嗜中性粒细胞为主，为80%～95%。
（3） 新生儿期CSF糖/血糖比值较高，因此在这组人群中比率≤0.6时定为异常。
（4） 蛋白浓度升高。
（5） 未给予抗菌治疗的患者其CSF细菌培养结果阳性率为70%～85%。
4.其他有助于区别细菌或病毒性脑膜炎的实验室检查
（1）预测细菌性脑膜炎达99%：
CSF 糖 ＜34mg/dl，CSF 糖/血 糖 ＜0.23；CSF 蛋 白＞1 220mg/dl，CSF白细胞计数＞1 200×106/L 或中性粒细胞＞1 180×106/L。
（2）CSF乳酸浓度：
对于未用抗菌药者有较好的敏感性和特异性；神经外科术后者如CSF 乳酸达4.0mmol/L，应考虑给予经验性抗菌治疗。
（3）C反应蛋白（CRP）：
有助于革兰氏染色阴性者，以及准备停抗菌治疗时，数据表明正常CRP 对细菌性脑膜炎的阴性预测值很高。
（4）前降钙素（PCT）：
血清前降钙素浓度与细菌感染相关。
（5）PCR检测：
肠道病毒RT - PCR检测可能缩短患儿住院时间，减少使用抗菌素治疗。
（二）诊断和临床管理步骤
2004年的“IDSA细菌性脑膜炎管理指南”和2016年的“ESCMID细菌性脑膜炎诊治指南”，对疑为急性细菌性脑膜炎的患者，初始处理措施都包括：脑膜炎症状的尽早识别、快速诊断、及时的抗菌治疗和辅助治疗；评估心肺功能和是否存在感染性休克情况等。
怀疑细菌性脑膜炎婴幼儿患者的初步处理步骤如下：
1.首先判断是否存在以下情况
（1） 局灶神经系统缺陷（除脑神经Ⅵ、Ⅶ瘫痪外）。
（2） 新出现的惊厥。
（3） 严重的意识障碍（Glasgow昏迷评分＜10分）。
（4） 严重的免疫抑制状态。
（5） 特别的中枢系统疾病史（如CSF分流、脑积水、创伤、神经外科术后或颅内占位性疾病等）。
（6） 其他不能立即腰椎穿刺的情况。
2.如果存在上述情况
应先行头颅CT等影像学检查，同时行血培养，给予地塞米松和经验性抗菌治疗，检查结果阴性者再行腰椎穿刺。
3.如不存在上述情况
马上行血培养和腰椎穿刺，给予DXM和经验性抗菌治疗（图1-3-1）。
图1-3-1 新生儿化脓性脑膜炎诊断流程图
（三）鉴别诊断
新生儿细菌性脑膜炎需与其他病原的脑膜炎进行鉴别：病毒性脑膜炎（肠道病毒、单纯疱疹病毒等）、真菌性脑膜炎、结核性脑膜炎等。
三、治疗
（一）抗菌治疗
目前尚缺乏足够的数据来明确遇到患儿与给予第一剂抗菌治疗的时间间隔指南，适当治疗应在可能的诊断后尽快启动。原则上选用敏感和易通过血 - 脑屏障的抗生素，静脉滴入。
1.当病原菌尚未明确前
可根据本地区化脑的常见病原菌选用抗生素。因致病菌以大肠埃希菌和B组溶血性链球菌（group B streptococcus，GBS）最常见，故可先试用氨苄西林，但有些地区对此种抗生素已产生耐药，故有人已采用易进入CSF的第三代头孢类药物。阿米卡星对耐庆大霉素的菌株仍有效，也可采用。
2.当致病菌和药敏已明确
则对未产生耐药的葡萄球菌、GBS、肺炎球菌等可选用青霉素，剂量需加大；如系大肠埃希菌可用头孢噻肟或头孢曲松；如为克雷伯杆菌用头孢他啶或头孢曲松，对铜绿假单胞菌用头孢哌酮；对耐甲氧西林的葡萄球菌用万古霉素；对肠球菌和李斯特菌仍用氨苄西林；根据日龄不同，各种药物的推荐使用剂量也不同（表1-3-3）。抗菌疗程约3～4周，如疗效出现较晚，则疗程相应延长至4周以上（表1-3-4）。
表1-3-3 细菌性脑膜炎推荐的常用抗菌药物剂量和用法
注意：①＜2kg早产儿胎龄越小需延长间隔时间；②氨基糖苷类需监测血浆峰浓度；③万古霉素最佳血药浓度15～20μg/ml。
表1-3-4 不同病原菌的建议抗菌疗程
注意：革兰氏阴性菌脑膜炎至少首次CSF无菌后2周或≥3周，甚至更长。
3.特殊药物的抗菌治疗进展
（1）碳青霉烯药物（carbapenems）：
近年来认为美罗培南（meropenem）是最适合中枢感染的药物，经验性治疗效果等同于头孢噻肟或头孢曲松；对产单核细胞李斯特菌和多种肠球菌及假单胞菌属有效，因此可与万古霉素联合作为院感脑膜炎的经验性治疗；或单用治疗青霉素过敏者社区获得性脑膜炎。亚胺培南（imipenem）：潜在惊厥反应，不推荐用于中枢感染；其他碳青霉烯药物：尚无脑膜炎治疗经验。
（2）达托霉素（daptomycin）：
分子量相对较大（1 621Da），不容易进入中枢。但对于患脑室炎者，CSF有一定的浓度。对革兰氏阳性菌有效；对青霉素和氟喹诺酮类耐药的肺炎链球菌，以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin- resistant staphylococcus aureus，MASA）等似乎强于万古霉素。对产单核细胞李斯特菌并不足以治疗中枢神经系统感染。对治疗多重耐药革兰氏阳性细菌脑膜炎或脑室炎有病例报道；另外，达托霉素亦可行脑室内注入。
（3）氟喹诺酮类（fluoroquinolones）：
氟喹诺酮类是小分子亲脂性复合物，易进入CNS；是第3代喹诺酮类药物，对敏感菌中枢神经系统治疗报道较多。以往的喹诺酮类药对肺炎链球菌的活性不够，不作为经验治疗的首选。目前认为适合成人的中枢神经系统感染治疗药物，包括曲伐沙星（trovafloxacin）和莫西沙星（moxifloxacin）；但存在肝脏、心脏副作用（Q - T间期延长等），一般只用于其他药物无效者。
（4）利奈唑胺（linezolid）：
容易进入CSF，对中枢神经系统感染的耐多药菌有效，如MASA、凝固酶阴性葡萄球菌及耐万古霉素肠球菌（vancomycin - resistant enterococci，VRE）等，但利奈唑胺与万古霉素不同，易发生耐利奈唑胺菌株，因此不作为经验性治疗药物，不应该用于未证实的敏感性脑膜炎/脑室炎。
（5）替加环素（tigecycline）：
属于甘氨酰环素类（glycylcyclines）的新抗生素，是米诺环素（minocycline）的衍生品，广泛覆盖革兰氏阳性和阴性菌。不容易进入CSF；当无脑膜炎症时，100mg剂量应用90分钟后CSF浓度大约0.015mg/L而血浆浓度为0.306mg/L；24小时后CSF浓度为0.025，而血清浓度为0.062mg/L。有报道治疗鲍曼不动杆菌脑炎时，50mg每天两次，CSF相对低浓度但稳定在0.035～0.048mg/L。院感肠球菌脑膜炎：CSF在5～9小时浓度（0.031±0.004 5） mg/L［血浆（0.036 6±0.001 4）mg/L］；但 CSF浓度水平仍低于 MIC；但作为联合疗法的一部分，有报道替加环素能成功治疗多重耐药不动杆菌属中枢神经系统感染，但机制不清楚。
（6）头孢洛林（ceftaroline）和头孢托罗（ceftobiprole）：
能紧密结合青霉素结合蛋白（PBPs）包括突变PBP2a（甲氧西林耐药性）；因此，头孢洛林和头孢托罗对耐甲氧西林葡萄球菌和多重耐药肺炎双球菌有效。对多重耐药肺炎链球菌的MIC90比较：头孢曲松2mg/L：头孢洛林0.25mg/L：头孢托罗1mg/L；不适合治疗超广谱β - 内酰胺酶细菌：不动杆菌属、假单胞菌、沙雷氏菌属等；脑膜炎动物模型研究：对大肠杆菌、肺克、和β - 内酰胺酶阴性流感嗜血杆菌抗菌效果类似于头孢吡肟（cefepime）；对β - 内酰胺酶阳性流感嗜血杆菌，头孢托罗比头孢吡肟更有效；脑膜炎时CSF浓度为15%血浆浓度，否则为2%；目前尚没有关于人体CSF渗透或效果的数据报道。
4.脑室炎的治疗
除选用上列抗菌药物外，尚需向侧脑室插入保留导管，每天或隔天注入有效抗生素，至CSF培养阴转和常规化验接近正常。
（1）CSF分流术后的细菌性脑膜炎必须脑室内途径用药吗？目前认为：抗菌治疗CSF分流感染的原则与治疗急性细菌性脑膜炎相同；然而，不管是通过外部脑室穿刺术或分流贮液囊，直接滴注的抗菌药物进入脑室偶尔是有必要的，尤其在分流病人感染难以根除或者不能接受手术治疗者。
（2）脑室内用药选择或剂量如下（成人剂量供参考）：庆大霉素5mg/24小时；妥布霉素5mg/24小时；丁胺卡那霉素（阿米卡星） 30mg/24小时；链霉素1mg/kg，24～48小时；万古霉素10～20mg/24小时；达托霉素5～10mg/72小时等。注意：为减少细菌的耐药性，强烈推荐在脑室内用药时加用同一药物静脉治疗；上述这些药物存在耳毒性或肾毒性等，使用中要密切监测药物的副作用。
（二）支持和对症治疗
支持治疗不容忽视，可多次输新鲜血或血浆，静脉输注丙种球蛋白等免疫疗法；液体输入量控制在60～80ml/（kg·d），颅内压增高时可用甘露醇脱水，惊厥时用苯巴比妥等。
（三）糖皮质激素
关于糖皮质激素在危重新生儿脑膜炎中的应用，目前仍有争论。在成人细菌性脑膜炎或儿童细菌性脑膜炎可考虑短程激素治疗，有报道认为退热快，可减少并发症。目前尚缺乏证据来推荐新生儿细菌性脑膜炎时加用DXM。DXM 应该抗菌药使用前10～20分钟，或者在抗菌药使用4小时内使用，剂量：0.15mg/kg，6小时一次，连用4天。DXM不应该用于明确病原菌非流感嗜血杆菌或肺炎链球菌者。近年来的Cochrane系统评价结果如下：共4 121成人和儿童：不减少死亡率（17.8 vs. 19.9%；P=0.07）；减少严重听力损伤（RR=0.67，95%CI 0.51 - 0.88），减少神经后遗症（RR=0.83，95%CI 0.69- 1.00）；亚组分析：减少肺炎链球菌死亡率（RR=0.84；95%CI 0.72 - 0.98），但在流感嗜血杆菌或脑膜炎双球菌组中不明显。因此，关于儿童细菌性脑膜炎的激素治疗：高收入国家的疑似细菌性脑膜炎者推荐使用激素，但目前低收入国家的推荐依据不足。2015年关于新生儿激素治疗的Cochrane 系统评价共纳入两项研究，均为低级别证据：其中一项研究发现激素使用可减少死亡率（RR=0.46，95%CI 0.24 - 0.88；132例），但不减少2岁时感音神经性聋（RR=1.80，95%CI 0.18 - 18.21）；另一项研究发现DXM可减少出院后4～10周的听力损伤（RR=0.41，95%CI 0.17 - 0.98；59例）。因此，目前认为使用DXM治疗新生儿脑膜炎可使死亡率和听力损失有所降低。目前还没有证据表明这种疗法能减少神经后遗症。
（四）关于腰椎穿刺复查
1.抗菌治疗临床效果较好时 再次CSF检查评价是否改善不是常规需要的。
2.当规范抗菌治疗48小时未见明显临床疗效时应复查
3.新生儿革兰氏阴性杆菌脑膜炎必须复查 以证实CSF中细菌清除效果，以决定疗程。
4.CSF分离术后感染者 可通过引流管取得CSF进行分析。
（五）其他关于细菌性脑膜炎的相关治疗进展
1.持续输注对比间歇用药
723例2个月至13岁患儿，随机分组12小时肌内注射125mg/kg头孢噻肟［总剂量250mg/（kg·d）］或250mg/（kg·d）头孢噻肟，6小时一次组，结果：病原有流感嗜血杆菌、肺炎球菌、脑膜炎双球菌等；后遗症和耳聋来看对肺炎双球菌脑膜炎有差异（OR=0.18，95%CI 0.03 - 0.90，P=0.04）；头孢噻肟持续输注加对乙酰氨基酚：不管何种病原，减少了前3天的死亡率。
2.特殊的多重耐药菌治疗
成人耐碳青霉烯不动杆菌属感染研究：舒巴坦CSF浓度为血清浓度的1%（正常）～33%（脑膜炎）；对耐药鲍曼不动杆菌临床疗效不一致：6例患者舒巴坦（4g/d）加氨苄青霉素，两例无效。个例报道：舒巴坦1g，3小时一次（8g/d），加氨苄青霉素16g/d，治愈且无严重副作用。
3.免疫调节治疗
如N - 乙酰半胱氨酸（N - acetylcysteine）、C5特异性单克隆抗体（C5 -specific monoclonal antibodies）、Seliciclib（roscovitine，CYC202） - 细胞周期依赖激酶（cyclin -dependent kinases，CDK）抑制剂、Toll - 样受体拮抗剂等动物或基础研究，发现有促进粒细胞凋亡、减少炎症等作用，但非临床研究证实。
4.亚低温治疗
个例报道发现，亚低温对脑膜炎球菌性脑膜炎的严重高颅压有效；与严重的病毒性和细菌性脑膜炎，轻度亚低温（32～34℃）联合静脉血液滤过治疗似乎有效；动物研究，亚低温能降低颅内压和减轻炎症介质等。但一项成人的临床研究（NCT00774631）：联合亚低温治疗严重细菌性脑膜炎病例（格拉斯哥昏迷评分＜8分），但数据和安全监测委员会于2012在进行98例研究后因为亚低温组死亡率高而终止；因此对严重脑膜炎不推荐亚低温脑保护治疗。
（六）其他的D级证据的一些临床治疗
不推荐使用甘露醇、对乙酰氨基酚、抗癫痫药物或高渗盐水进行常规辅助治疗；禁止使用亚低温和甘油；使用颅内压/脑灌注压力监测和治疗可在选定的患者中挽救生命，但不能作为常规管理推荐，因为缺乏可靠的证据，可能会发生伤害；不推荐使用免疫球蛋白、肝素和活化蛋白C辅助治疗。
（七）注意常见并发症的发生
包括惊厥（17%）、脑积水（3%～5%）、缺血性脑梗死（14%～25%）、出血性脑梗死（3%）、硬膜下积液（3%）、脑脓肿（2%）、静脉窦血栓（1%）、严重脓毒症（合并肺炎、心内膜炎等）（15%）、听力损害（17%～22%）等。