第三节　病理生理特点

鼻腔作为呼吸道的门户，直接与空气接触，气传过敏原和刺激物均可对鼻腔黏膜及其感觉神经造成影响。鼻腔犹如空气过滤器和调节器，可对吸入空气进行湿化、加温、净化，避免干冷空气直接刺激下呼吸道，同时可以减少下呼吸道吸入的过敏原和刺激物，为下呼吸道提供最适宜的空气。但当鼻部结构或功能出现异常时，其对下气道的保护作用减低，从而容易发生下气道的慢性炎症。

由于解剖学、组织学上连续性，气道慢性炎症很少只局限在单一部位，而是很容易累及其他部位，形成多器官的炎症反应。如鼻腔黏膜的炎症常累及鼻窦，而表现为鼻-鼻窦炎（rhinosinusitis），如炎症侵及鼻窦和支气管，则表现为鼻窦-支气管综合征（sinu-bronchial syndrome），上、下呼吸道的过敏性炎症反应同时存在时则常表现为过敏性鼻炎合并支气管哮喘，过敏性炎症也可和感染性炎症同时存在，如支气管哮喘患者合并慢性鼻窦炎和鼻息肉。

一、过敏性鼻炎对支气管哮喘的影响

过敏性鼻炎（即变应性鼻炎）和支气管哮喘都是呼吸道的变态反应性疾病。由于此两种疾病在流行病学、遗传学、组织学、病理生理、治疗等方面均有着千丝万缕的联系，经常共同存在，治疗效果也相互影响。

变态反应（allergy）也叫超敏反应（hypersensitivity reaction），是指免疫系统对一些原本对机体无害的物质如花粉、动物皮毛等过于敏感，发生免疫应答，从而对机体造成伤害。

大规模流行病学研究显示，过敏性鼻炎的患者中，有约40%合并支气管哮喘，而在确诊哮喘的患者中，85%~95%的人群均同时罹患过敏性鼻炎。如此高的共患率，直观体现出了这两种疾病之间的密切联系。

从组织学、病理生理学上，两种疾病更是联系紧密。过敏性鼻炎是鼻黏膜接触吸入性过敏原后由IgE介导的以嗜酸性粒细胞（EOS）为主的鼻黏膜炎症，支气管哮喘是由EOS等多种炎症细胞及细胞组分参与的慢性气道疾病。鼻腔黏膜和气道黏膜在组织学上都是假复层纤毛柱状上皮，过敏原激发无论是在上呼吸道还是在下呼吸道均可产生相似的免疫病理学反应，即以EOS浸润为特征，涉及肥大细胞、T淋巴细胞、上皮细胞等多种炎性细胞，产生包括IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、组胺、白三烯、前列腺素、血小板活化因子、趋化因子、黏附因子、缓激肽等多种炎性介质。相似的炎症介质导致上下气道相似的炎性反应。

EOS在上下气道过敏性炎症的发生发展中均起着重要作用。一方面，EOS通过产生IL-4、IL-5、转化生长因子β（TGF-β）和神经生长因子等多种细胞因子和趋化因子抑制自身凋亡，活化血管内皮细胞，促使更多的炎性细胞趋化、移行至呼吸道黏膜，产生炎症放大反应；另一方面，通过释放嗜酸性阳离子蛋白和主要碱性蛋白等毒性产物，导致气道上皮损伤、脱落，黏膜下神经末梢暴露，引起气道高反应。

在治疗上，这两种疾病也具有相互影响。多项研究证实，过敏性鼻炎是哮喘发生的独立危险因素。过敏性鼻炎的存在会加重哮喘患者的下气道炎症，显著影响哮喘患者肺功能，加重中重度哮喘患者症状评分，同时增加哮喘患者因急性发作到急诊的次数，而积极治疗过敏性鼻炎，可有效改善哮喘患者肺功能，减少哮喘患者症状评分，同时减少哮喘缓解药物使用次数。

二、非过敏性鼻炎对哮喘的影响

非过敏性鼻炎（nonallergic rhinitis，NAR）也可称非过敏非感染性鼻炎（nonallergic noninfectious rhinitis，NANIR），症状与过敏性鼻炎类似，但血清特异性IgE及皮肤刺激试验均为阴性。非过敏性鼻炎涵盖多种鼻炎类型，包括血管运动性鼻炎、药物性鼻炎、老年性鼻炎、怀孕导致的激素性鼻炎等。病因复杂，病理机制也不尽相同。

非过敏性鼻部炎症对下气道也会产生不良影响。正如2008年The Lancet（《柳叶刀》）杂志上的一篇多中心研究指出，无论是过敏性鼻炎还是非过敏性鼻炎，都是哮喘发作的危险因素。

三、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征对哮喘的影响

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是指睡眠过程中频繁发生部分或全部上气道阻塞，扰乱儿童正常通气和睡眠结构而引起的一系列病理生理变化。

由于在症状上OSAHS与哮喘均存在夜间呼吸症状加重的相似性，同时在流行病学上两者也有较高的交叉性，因此，近些年国内外均有学者关注OSAHS对哮喘的影响。2014年国内研究证实，对于同时患OSAHS及难治性哮喘的患儿，积极治疗OSAHS可有效改善哮喘症状及减少哮喘缓解药物使用次数。

OSAHS对哮喘的影响，可能通过以下几点因素：

1.气道阻力增加

多数哮喘患儿都同时罹患鼻炎（AR或NAR），而鼻炎同时也是OSAHS的重要病因之一。鼻炎引起上气道阻力增加，通过鼻肺反射引发下气道平滑肌收缩、气道痉挛，从而触发或加重哮喘发作。

2.肥胖

肥胖是睡眠障碍的强危险因素，可导致一系列气道问题，包括上气道塌陷、缺氧、呼吸驱动力改变等；肥胖与瘦素（leptin）、脂肪因子（adipokines）等炎症介质的产生有关，而这些介质可导致广泛的气道炎性反应；同时，肥胖还是哮喘的独立危险因素，体重指数（body mass index，BMI）与哮喘的发病风险之间具有剂量相关性。

3.胃食管反流（gastroesophageal reflux，GER）

近期研究显示，哮喘和睡眠障碍人群中，GER的发病率很高。可能的原因为：睡眠呼吸障碍引起胸内反复出现负压，导致食管下括约肌张力间歇性下降，加重夜间GER，而夜间GER为哮喘的一个常见触发点；

4.系统性炎症

睡眠障碍儿童的上气道部分或完全塌陷，导致上气道软组织水肿、纤维结缔组织增生、浆细胞浸润、半胱氨酰白三烯受体（LTR-1，LTR-2）表达增加，从而发生气道重塑。而由于上下气道的连续性，这种气道的损伤和重塑也可触发或加重哮喘。

5.其他因素

如慢性间断缺氧、睡眠片段化、遗传因素、心血管疾病等。

四、非过敏性鼻炎对非哮喘患儿下气道的影响

近期研究显示，非哮喘的非过敏性鼻炎患者也存在小气道功能紊乱、气道高反应和气道炎症。尽管没有过敏性鼻炎患者的下气道炎症明显，但与健康对照组相比，具有统计学差异。

五、上气道咳嗽综合征

上气道咳嗽综合征（upper airway cough syndrome，UACS）是指鼻腔、鼻窦炎性疾病引起鼻分泌物倒流至鼻腔后部及咽喉等部位，直接或间接刺激咳嗽感受器，导致以咳嗽为主要临床表现的一类疾病。其基础疾病包括鼻部及咽部疾病（如过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、普通感冒、鼻窦炎、慢性咽炎、慢性扁桃体炎及腺样体肥大等）。

上气道咳嗽综合征是儿童慢性咳嗽的常见原因之一，位列导致儿童尤其是学龄前与学龄期儿童慢性咳嗽的第二位主要病因，发病率仅次于咳嗽变异性哮喘。

既往，医生们对于这类鼻部疾病引起咳嗽症状统称为鼻后滴流综合征（postnasal drip syndrome，PNDS），美国胸内科医师学会于2006年制定的临床指导纲要中建议将UACS作为通用诊断名称，我国2009版《咳嗽的诊断与治疗指南》中的定义与诊断与美国相似。而英国和欧洲呼吸学会认为鼻后滴流应仅仅为一种症状，而非一种疾病，将此类疾病应归为其基础疾病，如“鼻炎或鼻窦炎”“上气道疾病引起的咳嗽”等。

（一）发病机制

1.分泌物后流，直接刺激喉、会厌、声门的黏膜下咳嗽感受器引起咳嗽。

2.持续存在的慢性炎症使气道黏膜受损，导致上皮下咳嗽感受器暴露，刺激感觉兴奋阈值低于正常人，微小的物理、化学刺激即可激惹感受器引起咳嗽。

3.炎症使气管平滑肌痉挛，小气道收缩进一步刺激末梢咳嗽感受器，引起咳嗽反射。

4.鼻腔和鼻窦黏膜感觉神经末梢富含神经肽和神经递质，神经源性炎症反应导致上下气道黏膜的高反应性。

5.炎性介质、细胞因子和嗜酸性粒细胞所产生的颗粒蛋白等经血液循环进入下呼吸道加重黏膜炎症。

（二）临床特点

1.症状及体征

除咳嗽、咳痰外，还可表现为鼻塞、鼻腔分泌物增加、频繁清嗓、鼻后滴流感，咽后壁淋巴滤泡明显增生（鹅卵石样改变），咽后黏液附着等。

2.辅助检查

由于UACS包含多种上气道疾病，因此需要根据怀疑的原发疾病选择相应的辅助检查。

（1）如怀疑腺样体肥大，建议鼻内镜或X射线检查。

（2）如怀疑慢性鼻窦炎，建议以查体为主，必要时可行鼻内镜检查或鼻窦CT检查。

（3）如怀疑过敏性鼻炎，建议过敏原免疫学检查等。季节性咳嗽提示可能与花粉过敏有关，常年性咳嗽提示与螨虫、真菌、动物皮毛等过敏关系密切。特异性过敏原检查有助于辅助诊断以及指导下一步治疗。

（三）诊断标准

1.发作性或持续性咳嗽，以白天为主，入睡后较少，一般体位变化后咳嗽加重，如：睡前和/或晨起咳嗽加重。

2.有鼻部和/或咽喉疾病的临床表现和病史。

3.辅助检查支持鼻部和/或咽喉疾病的诊断。

4.针对病因治疗后咳嗽可缓解。

（四）治疗

UACS强调病因治疗，治疗需在明确病因的基础上才能取得满意的疗效。针对UACS的不同病因，其治疗方案不尽相同。不同国家对UACS的治疗大体一致。

六、上气道炎症性疾病对下气道影响的机制

上气道炎症性疾病对下气道产生影响的原因可主要总结为以下几点：

1.鼻后滴漏

各种类型的鼻炎、鼻窦炎产生的鼻腔炎性分泌物沿后鼻孔倒流，刺激咽、喉、会厌、声门、气管的黏膜下咳嗽感受器，同时对气管和支气管黏膜具有局部致炎作用。

2.鼻阻塞和口呼吸

患儿由于鼻塞导致口呼吸，失去鼻黏膜对空气的加温、加湿、净化等作用，增加了对支气管黏膜的损伤，同时各种过敏原直接被吸入下呼吸道，增加了支气管哮喘的风险。

3.鼻肺反射

鼻肺反射（nasopulmonary reflex）也可称为鼻支气管反射、鼻心肺反射，是指当鼻和鼻窦黏膜上的三叉神经末梢受到刺激而兴奋时，反射性引起支气管平滑收缩，导致支气管内阻力增高和肺顺应性降低等现象。

鼻肺反射最早来源于公元1870年Kartschner的观察，通过化学性气体刺激实验动物的鼻黏膜时，可以引起支气管收缩、心率减慢和血压下降等改变。后来有人用硅土微粒放置于无哮喘的受试者鼻黏膜上，可以立即引起气道阻力显著增高，用冷空气作激发物刺激鼻黏膜亦得到了类似的结果，通过鼻局部麻醉、抗胆碱能药物或切断三叉神经时可以阻断这些激发效应，抑制支气管痉挛现象，表明胆碱能神经反射起了重要作用。组胺或乙酰胆碱刺激鼻黏膜也可导致支气管痉挛。鼻肺反射是上下气道存在生理学联系的有力证据。

4.系统性炎性反应

许多上气道炎症性疾病除引起局部炎症外，也可产生细胞因子、趋化因子等炎症介质，进入血液循环至全身，导致系统性炎症反应，从而影响下气道，如：过敏性鼻炎（包括局部过敏性鼻炎）对哮喘的影响。