第二节　罕见病伦理

一、罕见病药物的伦理问题

导致罕见病的基因缺陷随着人类繁衍持续存在，罕见病患者是自然和社会环境变化的受害者。从某种意义上讲，罕见病患者承担了人类基因变异的风险，人类社会对罕见病患者也负有救治的责任。但目前罕见病患者享有的医疗资源却极为匮乏，罕见病药物（孤儿药）可及性是一项全球性的挑战。

首先，孤儿药的可获得性（availability）差。大量罕见病种处于无药可医的状态，罕见病患者的健康需求与孤儿药的有效供给之间存在严重的缺口。研制孤儿药周期长、回报低，仅仅靠市场调节无法产生研发的内在动力，而政府的积极政策引导是重要的促进因素。1983年，美国立法通过《孤儿药法案》，主要的激励政策包括新药申请费免除、退税优惠、研究经费支持、快速审批通道、7年市场独占权等，欧盟、加拿大、澳大利亚、日本、新加坡等地也相继出台孤儿药研发支持政策。我国医药研发激励政策基本统一在创新药层面，孤儿药和其他创新药物的上市成本几乎相同，孤儿药的研发激励机制有待加强。

其次，孤儿药的适用性（adaptability）差。对于国际上已经上市的孤儿药，国内上市时间常常较为滞后，面临“境外有药、境内无药”的窘境，自行购买或代购未经批准的境外药物甚至要面临处罚。我国现行《中华人民共和国药品管理法》规定：“医疗机构因临床急需进口少量药品的，经国务院药品监督管理部门或者国务院授权的省、自治区、直辖市人民政府批准，可以进口。进口的药品应当在指定医疗机构内用于特定医疗目的。”但在实操层面，具体许可条件仍需要细化。

第三，孤儿药可负担性（affordability）差。部分孤儿药并未纳入国家医保目录，医院采购、医生处方、门诊报销等环节存在一系列限制。罕见病患者常需长期或终身服药，患者经济压力大，难以坚持治疗，生命权和健康权亟待保障。

罕见病群体中儿童患者占据较大比例，在临床诊疗和药物临床试验中，应该充分征求患者本人和/或患儿父母（监护人）的同意。孤儿药受试者招募较为困难，为了纳入尽量多的患者，研究者常有夸大试验的获益及隐瞒试验风险的倾向，罕见病患者的知情权可能受到侵害。此外，罕见病患者由于社会经济水平处于极端弱势地位，且对治愈的迫切渴望，容易出现对研究者无条件的服从，这也会进一步增加受到侵害的风险。在罕见病的新药研发中，纳入患者的数量通常较为有限，且观察期较短，这也导致某些孤儿药虽然获批上市，但实际上治疗效果并未得到充分论证。在孤儿药上市前的2～3期临床试验中，囿于纳入患者数量和随访时长，研究往往难以发现一些低概率的不良反应。因此，严密的上市后观察、妥善的随访是保障罕见病群体权益的关键环节之一。

罕见病的个体化治疗（individualized therapeutics）是近年新出现的概念。2018年1月，首个为单一患者设计开发的反义核酸药物Milasen获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，这标志着罕见病迎来了个体化治疗的里程碑。随着基因组学的快速发展、创新制药公司不断涌现，使罕见病患者个性化定制药物成为可能。但在“唯一药+唯一适用者”的情况下，个体化定制药物的研发存在很多盲区，比如安全性如何评估、药物剂量如何选择、治疗目标如何制定。更为重要的是，新药研发费用高昂。据报道，Milasen的研发受到基金会捐款资助，花费高达数百万美元，且仅供一个患者使用。在当前的社会经济发展水平下，针对一名患者专门定制药物显然难以推广实施。

二、罕见病诊疗的伦理问题

诊断难是罕见病患者诊疗的另一障碍。在世界范围内，大部分医生对于罕见病的认知不足；《2020中国罕见病综合社会调研》显示，42%的罕见病患者经历过误诊，约70%的医生不了解罕见病。同样，由于患者群体稀少，医院检验科和独立实验室建立和维护罕见病诊断检测项目的成本高、收益低、意愿弱，加剧了罕见病诊断的难度。

基因检测技术的进步改善了罕见病诊断的时效性，但是医务人员需要充分了解基因检测对患者影响的复杂性以及涉及的伦理问题。基因检测前，医生需要充分沟通并获得患者知情同意，评估该检查的必要性。很多罕见病目前缺乏有效治疗手段，确诊后并不能带来治疗上的收益，因此基因检测的必要性需要深入评估。基因检测后，医生应指导患者正确解读检测结果，避免不必要的焦虑和过度的防御措施。基因检测结果可能对患者家庭规划产生重大影响，也和患者配偶的利益密切相关；罕见病患者隐私权保护的尺度和边界仍是伦理上有待探讨的话题。此外，基因检测的阳性结果可能间接地披露了患者亲属的基因信息，而其亲属往往并未经知情同意，这将带来医学伦理上的新挑战。

院校医学教育的重点是医学基础知识和常见病、多发病的诊疗，罕见病的教学主要集中在毕业后教育和继续医学教育阶段的案例教学，仅靠学员本单位的罕见病资源远远不够，需要建立起多中心分享互助的教学体系。许多罕见病都具有累及多器官或系统的特点，可能会涉及多个临床亚专科，因此罕见病的“共性培训”和“专科培训”同等重要。罕见病的“共性教育”除了介绍多器官受累、临床表现多样的罕见病种之外，还需涉及罕见病临床遗传学基本原则、罕见病社会学、罕见病伦理学等背景内容。

三、罕见病社会保障的伦理问题

罕见病群体普遍面临着社会性的歧视。由于容貌、智力、语言、生活习惯等方面的差异，部分罕见病患者在就学、工作、婚恋等方面遭遇歧视和区别对待。2015年，一位患有血友病的大学生委托律师将学校告上法庭，认为其侵犯了自己的平等受教育权，要求学校撤销取消其学籍的决定，引发社会热议。实际上，学校、用人单位通过各种借口损害罕见病患者平等受教育权、工作权的案例屡见不鲜。由于相关法律和制度的缺失，对哪种疾病、何种严重程度的罕见病患者不能入学/招聘并无明确标准，导致学校和用人单位推脱责任，漠视了罕见病患者的权利。此外，由于社会公众对罕见病存在认识不足甚至偏见，一些罕见病患者会由于迷信和错误观念而遭到社会排斥，变得更加自卑和难以融入社会，形成恶性循环。

我国罕见病的综合社会保障体系建设起步较晚，国内至今还没有自主研发的“从0到1”的罕见病原研药物或器械。近年来，国家药品监督管理局、医疗保障局和科学技术部等发布了一连串的新政策，希望推动罕见病的组织构架、诊疗、保障、研究以及转化。国家医疗保障局等部门不断地扩大医保的基本覆盖面，旨在提高罕见病保障水平，但在社会资源有限的情况下，高值孤儿药可能和普通疾病药物产生医保费用的竞争。基于当前社会经济发展水平，如何合理分配医疗资源和资金，兼顾常见病和罕见病，调和“效率”和“公平”，是需要进一步深入评估的伦理和卫生经济学课题。在“尽力而为、量力而行”的基础上，政府也应鼓励和动员社会以及民间组织团体在罕见病社会救助领域发挥积极作用，建立多层次的保障体系，进一步通过立法和宣传，纠正社会偏见、健全保障体系，切实维护罕见病群体的综合权益。

四、罕见病信息化建设的伦理问题

罕见病群体的分布较为分散，罕见病的研究往往受到病例数和诊疗资源的制约而难以开展。病历数据和学术资料的共享对提高罕见病的研究、诊疗，以及医护人员认知水平尤为重要。值得注意是，罕见病患者求治心切，通常愿意分享自身数据而让渡隐私权，但医务人员和研究人员则有义务关注患者隐私保护等伦理问题。尽管供医学研究使用的数据大多已经进行去身份化（de-identification），但鉴于较低的发病率和显著的外在特征，罕见病患者更加容易被溯源和识别，隐私化处理也应该更加充分。随着罕见病登记系统的建立和扩容，数据的管理和监督变得越来越具有挑战性。如何在保证学术交流和科学研究的同时，有效确保罕见病患者的隐私安全、知情使用、数据确权等，是信息化时代罕见病伦理的新课题。

得益于数据库提供的大量病历数据，机器学习开始被逐步应用于罕见病诊断模型的训练中。相比其他常见病种，可供罕见病研究实施算法训练的数据相对少，训练产生的人工智能算法必然更加偏向于数据权重较大的地区的患者，而登记不完善地区的患者的匹配性则较差，这可能增加罕见病诊疗策略的“地域歧视”。近年来，中国罕见病联盟和罕见病诊疗协作网的建立，将有效促进罕见病诊疗与研究的全国一盘棋，减少罕见病诊疗水平和管理完善程度的地域间差异。

五、展望

如果把社会赋予人格，一个社会对弱势群体的关怀，就像人的“慎独”精神一样，最能体现出其道德水平的下限。重视弱势群体的权益，折射出该社会超越了功利主义和实用主义、拥抱精神文明和程序正义。关爱罕见病群体，内涵不仅仅在于提供物质保障的同情和怜悯，更在于建立对“人”的尊重和共情。罕见病患者的伦理问题植根于社会的运行逻辑，也因其变化而不断衍变。随着我国罕见病保障体系从无到有、国民经济不断进步，罕见病领域重点关注的伦理问题，必将从保障基本的生命权、健康权，进阶到追求平等的人格、公平的发展，乃至于对自我价值的实现。

（程南生　赵宇亮）