他汀类药物应用于一级预防的投入效益分析

大量的临床研究已证实，他汀类药物可以有效地降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发病率和死亡率，其在心血管疾病二级预防中的重要地位已得到公认。然而，对于他汀类药物的一级预防，并非所有人群都有使用他汀类药物的明确证据，目前欧美各权威指南以及最新的中国成人血脂异常防治指南^［1-4］均指出，应评估个体的10年ASCVD发病危险，对于不同危险度人群，临床证据显示的获益不同，因此运用他汀类药物进行一级预防时应区别对待。除了大规模临床试验提供的临床证据外，在不同危险度的人群中长期使用他汀类药物，获益与投入比较是否“物有所值”^［5］，目前药物经济学对于投入效益的分析给出了答案。

在ASCVD的一级预防方面，一系列临床研究已证实他汀类药物在高危人群中能够得到明确的临床获益，应及时启动他汀类药物治疗；在中危人群中也可以考虑使用他汀类药物治疗，但目前证据不充分；对于低危人群，尚存在争议，首选生活方式的调整。下面将讨论他汀类药物应用于一级预防的具有重大影响的相关临床试验，包括WOSCOPS研究、AFCAPS/TexasCAPS研究、MEGA研究、ASCOT-LIA研究、CARDS研究、JUPITER研究、HOPE-3研究。

众多的临床证据表明，在心血管疾病一级预防的高危人群应用他汀类药物，可显著降低各种心血管事件。目前ASCVD风险评估可以通过公式计算得到，该计算公式不仅包括总胆固醇、LDL-C，还包括HDL-C、性别、年龄、吸烟、高血压及糖尿病。以下研究纳入的人群虽然并非是明确的高危分层人群，但均包含了相关危险因素，都显示出了使用他汀类药物进行一级预防的获益。

西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）^［6］是第一个将他汀类药物应用于冠心病一级预防的研究。该研究发现在6595名无心肌梗死病史的高胆固醇血症［TC平均为（7.0±0.6）mmol/L］的男性患者中，使用普伐他汀（40mg/d）平均治疗5年，非致死性心肌梗死和冠心病死亡的复合终点事件减少了31%。WOSCOPS进一步长期随访研究^［7］发现，患者在使用他汀类药物5年后，即使大部分患者已经停用，10年后的心血管事件的发生率仍降低，非致死性心肌梗死和心血管疾病死亡风险在安慰剂组和他汀类药物治疗组分别是10.3%和8.6%。他汀类药物在患者停药后仍显示出长期的临床获益，说明他汀类药物的使用最终导致了斑块的稳定。

空军/德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究（AFCAPS/TexasCAPS）^［8，9］是第一个在女性人群中运用他汀类药物进行一级预防的研究。结果发现，在无冠心病病史、LDL-C水平正常但HDL-C水平低下的6605名患者中使用洛伐他汀（20～40mg/d），经过平均5.2年的治疗后，主要冠心病复合终点事件减少了37%。研究得出使用他汀类药物治疗5年，每预防1例心血管事件，需要治疗46个人。同时，该研究也将LDL-C水平的降低带来的获益延伸至女性和年龄大于65岁的老年人。

后续的一系列研究也均证明，高危（有高胆固醇血症、高血压、糖尿病等）的非冠心病患者使用他汀类药物可以降低冠心病的发病率和死亡率。日本成年人群的一级预防的高胆固醇处理研究（MEGA）^［10］发现，在无心血管疾病病史但有轻、中度高胆固醇血症的8214名日本人中，在饮食控制基础上，应用普伐他汀（10～20mg/d）可降低33%的ASCVD事件。格鲁-斯堪的纳维亚心脏转归研究的降脂组（ASCOT-LIA）^［11］在10 305例胆固醇水平正常且合并至少3项其他心血管危险因素的高血压患者中证实，平均3.1年的阿托伐他汀（10mg/d）治疗可使非致死性心肌梗死和冠心病死亡的复合终点事件降低36%。2型糖尿病患者服用阿托伐他汀预防心血管疾病研究（CARDS）^［12］发现，在3238例胆固醇水平正常的2型糖尿病患者中，使用阿托伐他汀（10mg/d）平均治疗3.9年，主要心血管事件降低了37%，4年的阿托伐他汀治疗在1000个患者中可以防止37件主要心血管事件的发生。

与之前的研究相比，一项评价瑞舒伐他汀的干预研究（JUPITER）^［13］引起了人们的争议。该研究纳入了17 802例LDL-C正常（LDL-C<3.4mmol/L）、hsCRP升高（hsCRP>2.0mg/L）但无明显心血管疾病的受试者，发现随访2年后，使用瑞舒伐他汀（20mg/d）显著降低了44%的主要心脑血管事件的发生，并提前终止了临床试验。由于该研究纳入的是hsCRP升高的“表面健康人群”，因此该研究对现有降脂药物的应用范围及心血管危险评估提出了挑战，但是临床上能否用hsCRP作为治疗检测指标仍存争议。

他汀类药物在冠心病一级预防中唯一一项未能获益的临床试验是ALLHAT研究^［14］。ALLHAT是一项大规模的随机、双盲、降压治疗实验，入选了10 355例高血压患者（平均TC为5.8mmol/L，LDL-C为3.8mmol/L），平均随访4.8年后，普伐他汀组的TC和LDL-C分别降低了17%和28%，对照组则分别降低了8%和11%；然而，治疗组却未见总死亡率和冠心病死亡率的降低。作者在解释这一结果时认为，两组患者血压水平控制较好，LDL-C仅中度升高，治疗后两组TC和LDL-C仅有9%和17%的差别，不足以影响到死亡率。

对于中危人群，虽然目前临床证据不充分，但也可以考虑使用他汀类药物进行一级预防，最新的HOPE-3研究给^［15］出了在中危人群中使用他汀类药物的临床证据。

在既往的研究中，入选的人群多是具有较高的血脂水平、炎症因子指标升高、合并高血压或糖尿病的高危患者，且仅限于白种人。而最新的HOPE-3研究进行了在中危人群应用他汀类药物进行一级预防的研究，且加入了亚洲人的数据，其中29%的参与者来自中国。该研究共纳入了来自21个国家228个中心的12 705名无心血管疾病的受试者，纳入标准：女性>60岁或男性>55岁，并存在至少一项危险因素（腰臀比升高，吸烟史，男性HDL<1.0mmol/L，女性HDL<1.3mmol/L，血糖异常，早发冠心病家族史，轻度肾功能异常）。分别给予瑞舒伐他汀（10mg/d）或安慰剂的治疗，平均随访5.6年，主要复合终点是心血管相关死亡、非致死性心肌梗死或非致死性脑卒中，次要复合终点在主要终点基础上增加了心力衰竭、心脏骤停或血运重建。研究结果显示，他汀类药物治疗组LDL-C水平较安慰剂组降低26.5%；主要复合终点发生率分别为3.7%与4.8%，发生风险降低了24%（HR=0.76，95%CI：0.64～0.91）；次要复合终点发生率分别为4.4%与5.7%，发生风险降低了25%（HR=0.75，95%CI：0.64～0.88）。该研究证明，运用他汀类药物在中危人群中进行一级预防，同样能获益。

目前在低危人群中使用他汀类药物进行一级预防，尚存在争议。在JUPITTER研究^［13］中进行了相关的亚组分析，将人群分为10年ASCVD风险>10%组以及<10%组，发现两组之间的心血管事件发生率并无显著差异（P=0.99）。然而，在AFCAPS/TexCAPS研究^［16］中，对冠状动脉风险<20%组与>20%组进行分析，发现每1000人每年可以分别降低3.29件及6.64件心血管事件的发生，表明他汀类药物在中、低危人群较高危人群的获益降低。

2012年一个来自欧洲胆固醇治疗试验合作组（Cholesterol Treatment Trialists Collaboration，CTT）的meta分析^［17］收集了27项临床试验的数据，将人群按5年ASCVD不同风险（5年ASCVD风险<5%，5%≤5年 ASCVD风险 <10%，10%≤5年 ASCVD风险 <20%，20%≤5年 ASCVD风险 <30%，5年ASCVD风险≥30%）分为不同亚组，旨在评价他汀类药物在低危人群中降低胆固醇的总体净获益。研究中发现，对于所有人，他汀类药物治疗使LDL-C每降低1mmol/L，主要心血管事件（包括非致死性心肌梗死或冠心病死亡、脑卒中以及冠状动脉脉血运重建）降低21%（RR=0.79，95%CI：0.77～0.81），且在不同危险分层亚组中，包括ASCVD低危人群（5年ASCVD风险<5%，5%≤5年ASCVD风险<10%）中均降低。作者计算得出，他汀类药物降低LDL-C 1mmol/L，在低危人群中每1000人治疗5年可以避免11例主要心血管事件的发生，因此作者认为他汀类药物在低危人群中也同样带来明显的获益。

然而，Abramson等人对数据进行了进一步的分析^［18］，发现他汀类药物虽然能降低所有人群的全因死亡率，但对于低危人群（5年ASCVD风险：<5%，5%～10%，<10%）的全因死亡率均无明显作用（分别为 HR=1.05，95%Cl：0.86～1.28；HR=0.90，95%Cl：0.81～1.01；HR=0.95，95%Cl：0.86～1.04）。作者指出，心血管硬终点（例如全因死亡率、心血管疾病死亡、心肌梗死等）是最可靠的，不受主观因素的影响，而且心血管硬终点较软终点，对患者的生活影响更持久。相比之下，软终点（例如冠状动脉血管重建术）受到主观决定的影响比较大。然而在CTT的meta分析中，对于5年ASCVD风险<10%的低危患者，35%的主要血管事件都是血管重建术，而其余65%的主要血管事件才为硬事件（主要冠状动脉事件、脑卒中）。因此，低危患者使用他汀类药物治疗5年，每1000人减少了7.15例（0.65×11）硬事件的发生。换句话说，为了避免1例主要冠状动脉事件或脑卒中的发生，需要治疗140名低危患者，而全因死亡率无下降。全因死亡率是成本效益分析中非常重要的部分，若全因死亡率无差别，则获益程度将显著下降。

2016年美国预防服务工作组（US Preventive Services Task Force，USPSTF）正式发表了他汀类药物用于成人心血管疾病一级预防专家共识^［19］。该共识也发表了相关报告，对18个他汀类药物用于一级预防的临床随机对照试验进行了meta分析，得出他汀类药物一级预防能有效地降低心血管事件。他汀类药物治疗1～6年，能使心肌梗死降低36%，脑卒中降低29%，血运重建术降低37%，心血管复合终点事件降低30%，心血管死亡率降低31%，全因死亡率降低14%。

同时，该报告也对他汀类药物用于一级预防的安全性进行了分析^［19］，发现他汀类药物应用于一级预防并不引起严重的不良事件（RR=0.99，95%Cl：0.94～1.04），不增加肌痛（RR=0.96，95%Cl：0.79～1.16）、肝酶升高（RR=1.10，95%Cl：0.90～1.35）、肿瘤（RR=1.02，95%Cl：0.90～1.16）的风险；另外，该研究也指出，虽仅有少数他汀类药物用于一级预防的临床研究评估了横纹肌溶解、肌病、肾功能不全或认知损害的风险，结果发现他汀类药物也不增加这些不良事件的发生。因此，他汀类药物应用一级预防治疗引起的不良事件并不会抵消心血管获益。

虽然他汀类药物的一级预防能使总体人群获益，且不增加不良事件的风险，但我们仍需要根据个体进行ASCVD风险的评估，制定个体化方案，决定是否使用他汀类药物治疗。

综上所述，他汀类药物应用于一级预防在不同危险度人群中获益是不同的。我国的卫生资源相对匮乏，这就要求必须有效地利用有限的卫生资源做好冠心病的防治。一方面，他汀类药物长期的使用给个人及社会带来费用；另一方面，原健康人群在冠心病发病后，也给个人及社会带来了诊治费用。在实际情况中，我们投入了医药费用应用他汀类药物进行长期的一级预防，到底能给个人和社会带来多大的获益，是否存在过度医疗，是否给患者带来了经济负担，是否给社会造成了经济压力？药物经济学研究对于投入获益的分析带来了答案。

成本效益评估（cost-effectiveness）用于投入资金与获得效益的比较，在医疗卫生系统中被广泛用于评估某个干预措施是否是经济的，主要包括3个方面。首先，评估干预措施是否给病人带来获益，评价指标是获得的质量调整生命年（quality-adjusted life year，QALY），这一指标同时将患者获得的生存年以及生存年的生活质量两方面进行量化，每1个患者健康生存1年即为1个QALY；第二，评估费用情况，包括治疗的费用（例如他汀类药物的治疗费用）以及临床事件相关的费用（例如再住院费用、不良事件处理费用等）；第三，综合患者获益与费用间的关系，得出增量成本-效益比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER），即成本差值/效果差值，其中效果通常用QALY为指标，ICER即为每增加1个QALY所需要增加的花费，该值越低，表示经济效益越好。得到ICER后，通过与界值比较来评判某种医疗干预措施的经济性，在美国的医疗卫生系统中，每个QALY的花费小于50 000美金被认为是经济、有效的^［20］。目前的方法均是将实际临床数据带入模型中进行模拟，从而得出每个质量调整生命年的ICER，进行药物的经济学评估。

目前有2个临床研究报道了他汀类药物的成本-效益比。一项研究^［21］采用JUPITER研究的相关临床数据，运用Monte Carlo模拟模型，对瑞舒伐他汀预防心血管疾病的发病率及死亡率进行长期的成本效益评估，发现对于Framinghan风险评估≥10%的中、高危患者，如果终身用药，每个质量调整生命年的ICER是7062美元，20年用药的每个质量调整生命年的ICER是10 743美元，10年用药是44 466美元，说明用药时间越长，获得的经济效益越好。另一个研究^［22］采用CARDS研究的数据，运用Markov模型对2型糖尿病患者进行模拟分析，发现5年的阿托伐他汀治疗的每个质量调整生命年的ICER是16 681欧元（18 659美元），远低于50 000美元的界值，说明在糖尿病患者中运用他汀类药物进行一级预防有很好的经济效益。

除此之外，许多研究针对整体人群，设计了模型对他汀类药物一级预防进行了成本与效益的评估，证明了ASCVD风险越高，应用他汀类药物进行一级预防的经济效益越好。Pandya等人^［23］运用微观模拟模型对45岁至75岁的美国人群进行分析，设定这些人群经历一定比例的ASCVD事件、ASCVD相关及非ASCVD相关的死亡，用于模型的数据均来源于美国的全国健康和营养检查调查、有关他汀类药物治疗的meta分析。结果发现，采用ACC/AHA建议的10年ASCVD风险大于7.5%作为他汀类药物一级预防的服用条件，估计有48%的成年人接受他汀类药物治疗，每个质量调整生命年的ICER是37 000美元；而当采用更宽松的ASCVD风险阈值，大于4%（61%的人接受治疗）和大于3%（67%的人接受治疗），每个质量调整生命年的ICER分别为81 000美元和140 000美元。说明ACC/AHA推荐的10年ASCVD风险阈值7.5%，较4%和3%作为他汀类药物服用条件可获得更好的经济效益。

另一项欧洲的研究^［24］运用模型对不同危险分层的45岁至75岁无心血管疾病病史的人群进行了研究，观察运用低剂量他汀类药物治疗10年的成本-效益比。研究发现，当心血管风险阈值由25%降至5%，每个质量调整生命年的ICER由5000欧元增加至125 000欧元，说明在风险越高的人群中使用他汀类药物，获得的经济效益越好。另外，随着年龄的增加，经济效益越好；在其他相同条件下，男性使用他汀类药物进行一级预防的经济效益，要好于女性。

虽然中国暂无他汀类药物应用于一级预防的药物经济学研究，一个来自新加坡的研究^［25］在亚洲人中进行了他汀类药物的成本与效益评估。这项研究运用Markov模型，对65岁及以上既往无脑卒中及心肌梗死病史的人群进行分析，比较了服用他汀类药物与未服药带来的效益，发现服用他汀类药物使质量调整生命年每增加0.26，每人费用增加11 314新币，计算的每个质量调整生命年的ICER是43 925新币（33 495美元）。同样的，男性和老年人计算出的ICER值较低，经济效益较好。

以上可见，无论在欧美人群还是在亚洲人群，运用药物经济学研究发现，他汀类药物应用于一级预防在中、高危人群的经济效益较好；危险度越高，经济效益越好，带来更好的社会经济价值，也给我们医疗卫生系统的经济投入提供了依据。

另外，对于冠心病的一级预防，我们也应该首先强调控制生活方式的重要性。心血管疾病逐渐成为我国居民的首位死因，而我国的卫生资源相对有限，因此必须有效地利用有限的资源解决当前问题。现阶段需要推行健康的生活方式，有效地控制明确的危险因素，这样做可以减少中、高危人群的出现，甚至可以减少他汀类药物的使用。这样的话，一方面我们的投入减少，另一方面人民群众的获益可能更大，社会经济效益可能更明显。不健康的生活方式包括饮食不控制（油脂摄入过多、缺乏膳食纤维、盐摄入过多等）、吸烟、缺乏运动、肥胖、高血压、糖尿病、高脂血症等，均对冠心病的发生和发展有促进作用。因此，治疗性生活方式改变（TCL）仍是一级预防的基石。在运用治疗性生活方式改变仍无法控制的情况下，我们才考虑运用药物治疗。

综上所述，他汀类药物应用于一级预防，需要评估患者的心血管疾病危险因素、血脂水平。根据个体情况，来决定是否需要启用他汀类药物，切忌不能一味高估或完全否认他汀类药物应用于一级预防的作用。

（张锋　陈红）

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