他汀类药物与心血管药物的相互作用及处理

随着我国社会人口老龄化的加速以及平均寿命的延长，慢性非炎症性疾病（NCD）的发病率呈逐年上升趋势，主要包括冠心病、高血压、高血脂、脑卒中、糖尿病等。其中，动脉粥样硬化斑块引起上述疾病发生血栓性并发症是致死、致残的主要原因。高血脂是导致动脉粥样硬化斑块形成的主要原因之一，而冠心病、脑卒中等心脑血管疾病又是全球人口的主要死因。随着我国人口老龄化及生活水平的提高，特别是饮食习惯的改变，高血脂患者呈逐年增多趋势，调节血脂药物的全球年销售额已达100亿美元。

早在20世纪90年代就有学者研究发现，他汀类药物能有效降低心血管事件的危险发生，降低冠心病死亡率，减少脑卒中发生的危险^［1］。

胆固醇合成过程中，HMG-CoA还原酶使HMG-CoA转换为中间产物甲羟戊酸（MVA）。他汀类药物与HMG-CoA的化学结构类似，能够竞争性抑制 HMG-CoA还原酶活性，使MVA合成受阻，减少胆固醇的合成；通过负反馈调节，使肝细胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受体代偿性增加，大量摄取血浆中LDL，经LDL受体途径代谢，降低血浆LDL水平；此外，他汀类药物还能有效降低血浆甘油三酯（TG）和极低密度脂蛋白（VLDL）水平，轻度增加高密度脂蛋白（HDL）的水平^［2］（图1）。

近年研究发现，他汀类药物不仅可有效降脂，且还具有抗炎、免疫抑制、抗血小板聚集、改善血液流变学等作用。他汀类药物可能在修复受损血管、恢复血管内皮完整性、减轻炎性反应、稳定斑块、扩张血管以及抗心律失常等方面，也发挥着关键作用。

动脉粥样硬化（AS）一般发生在心、脑、肾等重要器官的肌性动脉上，导致严重的结构和功能改变，并造成严重的后果。研究证实，动脉粥样硬化的发生与体内血浆脂蛋白中的胆固醇浓度密切相关，而体内大部分的胆固醇为自身合成，少量为从食物中摄取，因此减少体内胆固醇的合成是治疗AS的关键所在。他汀类药物可明显减少人体肝细胞内的胆固醇合成，进而刺激LDL受体上调，促进细胞对胆固醇的摄取，总体减少血浆中血脂的浓度。有研究表明，他汀类药物可以阻止LDL-C的浓度升高所引起的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者冠状动脉斑块的进展^［3］。他汀类药物对亚临床性动脉粥样硬化病变也有延缓作用，且可以使血管易损斑块稳定化，间接的减少脑卒中的风险。

血浆中LDL-C的浓度与斑块的回缩密切相关，降低LDL-C浓度可以逆转动脉粥样斑块。内皮细胞的损失是斑块形成的始动因素，他汀类药物可诱导内皮祖细胞的增殖、促进内皮修复，而使冠状动脉粥样硬化斑块进展减慢或回缩^［4］。他汀类药物可降低血管内膜表面的巨噬细胞数量及活性，使斑块稳定，降低斑块的易损程度，降低血栓形成的风险。

研究表明，阿托伐他汀可抑制炎症反应，降低不稳定型心绞痛患者炎症始动因子的释放。大量的炎症细胞因子可促进心肌细胞的凋亡、降低收缩能力，他汀类药物可抑制C反应蛋白和减少炎症因子释放，降低疾病的发生率。他汀类药物可通过抑制细胞中的信号转导，如TLR-4介导的免疫炎症反应途径，从而降低IL-18和高敏CRP的表达，抑制斑块的破裂和血栓形成，进而稳定斑块、改善临床预后，达到防治ACS的目的。

临床试验证实，过度表达的肾素-血管紧张素可诱导心房肌细胞的凋亡而导致心房颤动的发生，他汀类药物可有效抑制肾素-血管紧张素的活性，从而减少心房颤动的发生。另一方面，心房颤动与动脉粥样硬化之间也存在着密切的关系，他汀类药物通过阻止泡沫细胞的形成、降低动脉内膜的厚度使斑块稳定和缩小，阻止心律失常的发生^［5］。他汀类药物减少心房颤动的发生可能是通过改善冠状动脉供血、调节自主神经功能以及减少炎症反应等。尽管他汀类药物在抗心房颤动的作用得到临床肯定，然而目前仍未将其作为一线抗心律失常药物，还需大量的前期和临床试验研究。

慢性心力衰竭（CHF）是临床大部分心血管疾病的严重后果，其病死率极高。心力衰竭的发生主要与心肌纤维化相关，尽管目前他汀类药物在临床用于治疗 CHF 尚不多，但是他汀类药物在抗心肌纤维化中的作用已经引起人们的关注。Lacut等^［6］研究发现，他汀类药物可改善人的内皮功能，这种功效与降胆固醇作用无关，其机制可能与 LDL-C的降低和该类药物的抗氧化特性有关。有研究显示，辛伐他汀在治疗高危冠心病的过程中，可明显减低新发心力衰竭的概率^［7］。关于他汀类药物抗心力衰竭治疗的机制，可能涉及到其抗炎作用、抑制血栓形成以及抗氧化作用等^［8］。

他汀类药物在动脉介入治疗中的应用是其长期临床应用中的新发现，越来越多的学者发现早期应用他汀类药物可减轻经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后心肌损伤。尽管多年的实践证明，PCI在治疗冠状动脉粥样硬化中疗效显著，但是近来发现PCI有导致心肌损伤及术后心肌梗死的危险。有研究显示，早期他汀类药物的使用对急性冠状动脉综合征患者的心肌具有保护作用，从而减少PCI治疗中不良血管事件的发生^［9］。PCI导致不良血管事件可能是由于在治疗过程中导致胆固醇脱落、细胞凋亡小体形成以及炎症细胞大量释放等，术前大剂量应用的他汀类药物可集聚在血管内的斑块上，并产生抗炎、抗氧化、抗血栓形成以及斑块稳定等作用来保护心肌。近期有研究显示，他汀类药物也能降低细胞黏附分子数量、阻止炎性细胞聚集和改善内皮功能。

综上所述，他汀类药物除降脂作用外，还有抗炎、稳定斑块、改善内皮细胞功能、改善左心室功能以及抑制免疫反应等效应，是防治冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病的重要药物。因此，随着研究的深入，今后他汀类药物可能在其非调脂性治疗中具有更广阔的前景。

目前国内外常用的他汀类药物有7种，在相同剂量下，其降脂强度依次为：阿托伐他汀（atorvastatin）<辛伐他汀（simvastatin）<洛伐他汀（lovastatin）<普伐他汀（pravastatin）<氟伐他汀（fluvastatin）<瑞舒伐他汀（rosuvastatin）<匹伐他汀（pitavastatin）。研究表明，多种他汀类药物都存在着代谢和反应的个体及种族差异。这些差异的产生主要是遗传因素决定的。

与完全人工合成的他汀类药物——氟伐他汀不同，洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀都是从真菌产物中提取出来的他汀类药物。其中，洛伐他汀和辛伐他汀均具有内酯环（lactone ring）样结构，在体内转化为活性的开环酸式结构，而普伐他汀直接以生物活性开环酸式结构状态给药（图2）。氟伐他汀与真菌产物提取的他汀类药物相比有着完全不同的化学结构，它是一种甲羟戊酸内酯的衍生物，具有荧光团取代的吲哚环（图2）。在氟伐他汀后上市的他汀类药物，均有类似的荧光基团。所有的合成的他汀类药物均有开放性酸式结构。依据它们的化学结构不同，它们和HMG-CoA还原酶的亲和力不同，这决定了它们不同的药理学影响和不同的药代动力学特性，比如组织分布、代谢稳定性、参与其代谢的酶和转运体等。因此，他汀类药物的理化特性有助于理解它们的药代动力学特性。当然，具体到转运体，他汀类药物的转运活性有时候会起到让理化特性更明显的作用。

近年来，一些研究发现，他汀类药物的药代动力学变化和参与转运它们的转运体、代谢酶的遗传多态性现象相关^{［10，11］}。在影响他汀类药物药代动力学的因素当中，与他汀类药物相关的转运体的遗传变异可以导致其自身功能异常，进而导致对其底物（如他汀类药物）的转运作用发生改变。

对细胞色素P450酶介导的代谢研究发现，经过许多CYP450酶代谢的他汀类药物，易发生经酶介导的药物相互作用。影响他汀类药物药代动力学的不同药物取决于参与它们代谢的细胞色素P450酶亚型。辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀主要经CYP3A4代谢。氟伐他汀是他汀类中唯一经过CYP2C9代谢的^{［12，13］}。普伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀只有极小部分经酶代谢，因此它们不发生与代谢相关的药物相互作用。匹伐他汀的一小部分经CYP2C9代谢，但代谢率非常低，在它的消除中未起重要的作用。因此对匹伐他汀来说，也很难发生与代谢相关的药物相互作用。西立伐他汀经CYP2C8和CYP3A4两种代谢酶代谢，而由于它的双通路代谢途径，相信受到药物相互作用影响的可能性也很小。研究也证实，与西立伐他汀同时服用伊曲康唑和红霉素，西立伐他汀的血药浓度并未因此两种是CYP3A4的有效抑制剂而受到影响。然而，这种现象看来是因为CYP3A4与CYP2C8相比，只起到了更弱的作用，因为西立伐他汀对于CYP2C8介导的药物相互作用是敏感的。

辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀以及匹伐他汀都是P-糖蛋白（P-gp）的底物。作为P-gp底物的他汀类药物的药代动力学，可能会受到P-gp抑制剂的影响，导致生物利用度的升高。然而，对生物利用度较高的他汀类药物来说，它们的血药浓度受到P-gp抑制剂的影响程度并不大。西立伐他汀的生物利用度大约为60%，而通过抑制P-gp对其肠道的泵出而导致的血药浓度升高不超过5/3倍，因此，西立伐他汀不太可能与P-gp的抑制剂之间发生明确的药物相互作用。

普伐他汀和瑞舒伐他汀不经细胞色素P450酶代谢，虽然匹伐他汀在体外证实经CYP2C9代谢，但它的代谢率非常低。这些他汀类药物主要从肝脏以转运体介导的排泄机制清除出机体。由于它们都是OATP1B1的底物，所以被肝脏广泛大量摄取。其中，普伐他汀的转运机制有了许多相关研究，肝肠循环对它的肝脏特异性分布起到了作用。对这些他汀类药物而言，虽然不可能发生细胞色素P450介导的药物相互作用，但是它们很可能受到转运体介导的药物相互作用的影响。

氟伐他汀主要经过CYP2C9代谢，对CYP2C9介导的药物相互作用是敏感的。它是他汀类药物中唯一一个主要经过代谢消除的药物，它不受CYP3A4的抑制剂影响。氟伐他汀是低脂溶性的药物，因此可能一些转运系统参与了它的肝脏摄取过程。

辛伐他汀和洛伐他汀是具有内酯结构的脂溶性他汀类药物，它们很容易穿过浆膜通过肠道吸收。它们是与CYP3A4和P-gp高度亲和的底物，CYP3A4和P-gp在肝脏和肠道表达，并在这些组织的清除过程中起到重要作用，尤其在肠道内，此两种系统在药物解毒作用中起着相同重要的作用。因此，大多数作为两者共同底物的药物，在肠道被充分代谢，摄取也很充分。部分基于此机制，这些他汀类药物的生物利用度较低（辛伐他汀<5%，洛伐他汀=5%）；抑制CYP3A4和/或P-gp可能造成吸收的增高，导致药物相互作用的发生。此外，它们主要在肝脏经过CYP3A4的代谢消除，因此与的CYP3A4介导的药物相互作用是敏感的。

由于此种他汀类药物已经撤出市场，此信息不再与其临床应用有关，但是鉴于它具有一些特殊性，我们仍在此列出它的相关信息。西立伐他汀经CYP2C8和CYP3A4两种代谢酶代谢，这种双重的代谢途径在他汀类药物中是独特的，CYP2C8和CYP3A4两种代谢酶的贡献分别为61%和37%，由于其中CYP2C8起了主要作用，它对CYP2C8介导的药物相互作用较敏感。通常来讲，具有多代谢途径的药物很少发生严重的药物相互作用，然而如果多代谢途径中的一种酶或者一种转运体起到的作用非常明显，那么与此占绝对优势的代谢酶或者转运体相关的药物相互作用就有可能发生。由于西立伐他汀也是OATR1B1的底物，转运体介导的药物相互作用也可能会发生。

阿托伐他汀经过CYP3A4代谢，是一种水溶性的他汀类药物，作为OATP1B1的底物，优先于代谢而被肝脏主动摄取。Lau等的研究显示，在大鼠体内参与肝脏摄取阿托伐他汀的具可饱和性的转运系统可以被丙磺舒（probenecid）抑制。阿托伐他汀的清除不仅受到代谢率的影响，也受到摄取率的影响，因而它可能对CYP3A4和OATP1B1介导的药物相互作用均敏感。

尽管他汀类药物一般耐受性很好，并呈现出良好的安全性。但在某些患者中，可能发生不良反应（例如肌肉毒性和对肝酶的影响）。在近期综述中已报道这些不良效应，肌肉的相关毒性受到最大关注^{［14，15］}。

他汀类药物，即β-羟-β-甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，是广泛应用于临床的公认的高效降脂药。其降脂作用是通过抑制HMG-CoA还原酶（胆固醇合成途径的限速酶），从而抑制胆固醇的合成，使血液中总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）含量下降。其预防心血管疾病的作用已经过大量临床试验证实。

然而，他汀类药物的肌肉毒性副作用也呈现剂量相关性，包括肌病或横纹肌溶解症，在一些病例中这类毒性作用相当严重，已经证实这些毒性作用与他汀类药物的药物代谢动力学改变相关。推测在联合服用其他药物后的他汀类药物的药代动力学改变，或者是推测当病人的他汀类药物代谢率降低或者相关转运体功能下降后，他汀类药物的药代动力学改变。西立伐他汀的肌肉毒性曾在美国造成31人的死亡^［16］，这些病人中的12人同时服用了吉非贝齐（gemfibrozil，调血脂药），因此提示两种药物的联合应用导致药物之间相互作用而增高了副反应的发生率^［16］。事实上，研究发现西立伐他汀的血药浓度在合用了吉非贝齐后确实会升高^［17］。由于这些严重的副作用，西立伐他汀在2001年从市场上撤出。

肌肉毒性包括肌病和横纹肌溶解症，是使用他汀类药物最显著和有据可查的不良反应。肌肉症状可表现为多种不同的轻微症状，例如疼痛、触痛或无力，有或无肌酸激酶（CK）升高，直至横纹肌溶解症的最严重情况。横纹肌溶解症是一种潜在危及生命的肌病，涉及肌肉分解和肌红蛋白释放进入血液循环，造成尿液变为棕色和急性肾功能衰竭风险的严重不良反应。横纹肌溶解症罕见，较轻程度的肌病常见，高达 5%的患者可能存在肌痛，肌痛可能存在于CK水平没有升高至大于正常上限（ULN）10倍的患者中^［18］。

目前可得到的所有他汀类药物（除了辛伐他汀在最大剂量80mg中肌病的风险）的肌病不良反应似乎没有显著差别。在随机对照试验中，标准剂量他汀类药物治疗（即阿托伐他汀10～20mg，氟伐他汀40～80mg，洛伐他汀20～40mg，普伐他汀40mg，瑞舒伐他汀10mg 和辛伐他汀20～40mg）发生肌病的风险非常低（<0.01%），肌病的发生率与安慰剂相似^［19］。但在观察性研究中，他汀类药物肌病的发生率比临床试验中高得多，因为处于他汀类药物相关不良事件较高风险的患者（如以前有他汀类药物不能耐受的患者，接受相互作用药物的患者或有横纹肌溶解症其他风险因子的患者）可能从临床试验被排除^［20］。已有证据证实，常规剂量使用他汀类药物的患者在观察性试验中发现发生肌病的风险高达10%，但横纹肌溶解症仍罕见^［21］。

用较高剂量他汀类药物更可能诱发他汀类药物相关肌肉毒性的风险，这点在辛伐他汀剂量为80mg似乎更明显。另外，在降低胆固醇和高半胱氨酸的有效性（SEARCH）研究中，其中12 064例有心肌梗死病史的患者用辛伐他汀20mg或80mg每天治疗（平均随访6.7年），肌病（被定义为CK>ULN 10倍加不能解释的肌肉症状）和横纹肌溶解症（被定义肌病且CK>ULN40倍加终末器官损伤证据）在患者用80mg/d的发生率分别约为 0.9%和 0.4%；与之比较，患者用20mg/d的发生率分别为 0.02%和0。用辛伐他汀80mg治疗的第一年期间肌病和横纹肌溶解症的风险最高。它往往是与某些药物相互作用的结果，和辛伐他汀相关肌病的遗传易感性密切相关^［22］。

曾在 11 万多例患者中评价阿托伐他汀的较高安全剂量，临床意义上肌病的发生率非常低。随机对照试验和荟萃分析揭示，阿托伐他汀的肌肉不良事件（10mg相比80mg）缺乏剂量依赖性^［23］。当瑞舒伐他汀首次上市时，潜在的安全性关注是肌肉和肾脏损害，但在广泛的患者中，无论来自临床试验还是上市后监测，已清楚地证实瑞舒伐他汀剂量达40mg与其他他汀类药物比较没有过多肌肉毒性^［24］。用普伐他汀和匹伐他汀，肌病和横纹肌溶解症的发生率与其他他汀类药物似乎有可比性，用较高剂量伴随风险增加，但尚未存在大型随机试验很好地评估这些他汀类药物的高剂量不良反应。

干扰他汀类药物代谢或转运的药物导致对药物全身暴露增加，肌病的风险增加。据估算约60%他汀类药物相关横纹肌溶解症病例与药物相互作用相关^［25］。他汀类药物相互作用许多涉及 CYP3A4/5药物代谢系统，如辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀主要通过这个通路被代谢。

辛伐他汀比阿托伐他汀可能对 CYP3A4/5 抑制作用更敏感，因为广泛首过效应导致对辛伐他汀全身生物利用度小于 5%，与之比较阿托伐他汀生物利用度为 12%。有些相互作用可能还受外排转运蛋白P-糖蛋白（P-gp，基因名为ABCB1）调控，它与CYP3A酶共享许多共同底物和抑制剂^［26］。氟伐他汀主要被CYP2C9 代谢，CYP3A4 和 CYP2C8 贡献程度较低；而普伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀通过 CYP 通路代谢很小，主要以未代谢药物排泄，尽管瑞舒伐他汀进行轻微CYP2C9代谢。

除了药物代谢酶，干扰负责他汀类药物肝摄取和排泄的转运蛋白的药物也可能影响他汀类药物的药代动力学和肌病的发生风险。有机阴离子转运多肽（OATP）1B1（基因名为SLCOB1）介导所有他汀类药物不同程度肝摄取和转运，蛋白P-gp和乳癌耐药蛋白（BCRP，基因名为ABCG2）涉及大多数他汀类药物从肝细胞至胆汁的转运^［26］。有些药物例如环孢霉素或克拉霉素，通过涉及酶和转运蛋白的多种通路与他汀类药物相互作用。反之，他汀类药物可能致其他药物相互作用，导致毒性。这也是某些药物治疗唯一的问题，治疗范围狭窄，例如华法林和地高辛。所有他汀类药物可引起华法林抗凝效果增加，尽管这些机制目前不是很清楚，但氟伐他汀可通过CYP2C9抑制S-华法林代谢^［27］。

1.老年（尤其>80岁）患者（女性较男性发病率高）；

2.体形瘦小；

3.多系统疾病（如慢性肝、肾功能不全，尤其是糖尿病肾病）；

4.严重感染、休克或围术期；

5.合并应用贝特类药物（尤其吉非贝齐）、环孢素、大环内酯类抗生素、维拉帕米、胺碘酮、酗酒（肌病独立危险因素）、大量西柚汁、抗真菌药；

6.他汀类药物引起肌病的既往病史或肌病家族史。

对于任何弥漫性肌痛、肌肉压痛或无力和/或显著的肌酸磷酸激酶升高的患者，应考虑为肌病。应建议患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力，尤其是伴有不适或发热时。如果出现肌酸磷酸激酶水平显著升高或确诊/疑诊肌病，应中断他汀类药物治疗。

任何患者如有急性、严重情况预示肌病或有危险因素（如严重急性感染、低血压、大的外科手术、创伤、严重代谢、内分泌和电解质紊乱、未控制的癫痫发作）易诱发继发于横纹肌溶解症的肾功能衰竭，应暂停或中断立普妥治疗。

他汀类药物可引起肝功能生化指标异常。临床试验结果显示，接受立普妥治疗的患者有0.7%出现血清转氨酶持续升高（2次或2次以上超过正常值上限3倍）。用药剂量为10、20、40和80mg的患者，转氨酶异常的发生率分别为0.2%、0.2%、0.6%和2.3%。

如果ALT或AST持续升高超过正常值上限3倍以上，建议减低他汀类药物用药剂量或停止用药。他汀类药物应慎用于过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史患者，而活动性肝病或原因不明的转氨酶持续升高的患者禁用。

他汀类药物能干扰胆固醇合成，从理论上说可抑制肾上腺和/或性腺类固醇物质的合成。他汀类药物对男性生育能力的影响尚无足够的病例研究，对闭经前妇女垂体-性腺轴的影响目前尚不清楚。当他汀类药物与能够降低内源性类固醇激素水平或活性的药物（如酮康唑、安体舒通和西咪替丁）合用时，应谨慎使用。

（1） 治疗过程中如发生血氨基转移酶明显增高、血肌酸磷酸激酶显著增高或有肌炎、胰腺炎时，应停用他汀类药物，并予以相应的处理。

（2） 肌肉痛、血肌酸磷酸激酶显著增高、疑似肌病时，应立即停用他汀类药物，采取措施防止进一步的肌肉损伤，如控制剧烈的肌肉运动，同时予以输液、利尿、碱化尿液、激素等减轻组织炎症反应，必要时予以血液净化治疗。

（3） 消化道反应可予以相应的对症处理。

（4） 出现肝炎、胰腺炎时予以立即停药，进行必要的血尿淀粉酶及其他检查，明确诊断，予以治疗。维持水、电解质平衡，控制炎症，防止病情恶化。

他汀类药物和烟酸类药物由于作用机制具有较强的互补性，能全面改善患者的血脂水平，同时降低毒副作用，减少服药次数，提高患者依从性。

美国KOS制药公司在这方面的工作走在世界前列，2001年12月，KOS开发的洛伐他汀烟酸缓释片（商品名：Advicor）获得FDA批准首次在美国上市。作为第一个获得FDA批准的复方制剂，Advicor开创了将他汀类药物与烟酸类药物合用的先河，具有划时代的意义。结合了他汀类药物优异的降LDL-C、烟酸较强的升HDL-C及两者都能够降低总胆固醇（TC）、TG的双重优势，可显著且全面地改善总的血脂状况。临床试验^［28］也证实Advicor达到了最初研发的目的，在降低LDL-C方面，Advicor与阿托伐他汀相当，而Advicor升高HDL-C作用优于后者，并且全面改善血脂谱效果更明显，各组间因肝酶异常中断治疗的比例相似，亦未见肌病发生。表明联合使用烟酸缓释片和洛伐他汀的作用是相加的，缓解高胆固醇血症的疗效要比仅服用单方制剂更为明显，同时减少服药次数，毒副反应降低。

Goldberg等^［29］比较单用阿托伐他汀、单用非诺贝特的活性代谢物非诺贝酸AB-335以及二者联合治疗混合型高脂血症患者613例，结果显示阿托伐他汀与ABT335联合治疗优于任何一种单药的治疗效果。一项研究^［30］表明，与单用辛伐他汀组相比，加用非诺贝特组能使TG、TC显著下降。

程艳杰等^［31］研究发现，氨氯地平联合阿托伐他汀比单独应用氨氯地平血压下降幅度更明显，达标率更高，提示两者有良好的协同作用。刘新红等^［32］研究表明，应用盐酸依那普利及阿托伐他汀钙治疗高血压合并高血脂的患者，取得了良好的效果，患者血压及血脂水平较治疗前显著改善，明显优于单用盐酸贝那普利的对照组；且观察组患者24小时尿蛋白及C反应蛋白水平明显低于对照组，提示两种药物联合应用对肾脏保护作用优于对照组。

安晓香等^［33］观察了雷米普利联合阿托伐他汀在高血压并发阵发性心房颤动患者中预防心房颤动复发及维持窦性心律的作用，结果显示在血压均达标的情况下，雷米普利联合阿托伐他汀可以有效降低血清C反应蛋水平，缩小左心房内径，使心房颤动的复发明显减少。在石雪丽等^［34］的研究中发现，合并高尿酸血症的慢性充血性心力衰竭患者，在充分抗心肌缺血基础上加用阿托伐他汀和依那普利，均可改善临床症状，降低血尿酸UA水平，且二者联用无不良反应，从而对慢性心力衰竭的常规治疗可能产生积极的影响。

虽然他汀类药物与其他心血管药物的相互作用相对少见，但严重者可引起横纹肌溶解症、急性肾功能衰竭甚至死亡，因此倍受关注。其中，经CYP3A4 酶代谢的洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀与其他药物相互作用多见，经CYP2C9 酶代谢的氟伐他汀、罗舒伐他汀药物和瑞舒伐他汀与其他药物相互作用较少，而不通过CYP代谢的普伐他汀与其他药物相互作用罕见。脂溶性他汀类药物如阿托伐他汀是肝脏酶CYP 酶系的底物，与该酶具有较强亲和力，经CYP途径转化为亲水性的代谢产物后经过肾脏清除，通过CYP3A4 代谢，而普伐他汀为水溶性，主要通过非依赖 CYP酶系的途径进行代谢^［35］。

氯吡格雷是噻吩吡啶类的抗血小板药物，其本身不具有抗血小板活性，需经过肝脏细胞色素 P450 氧化，才能成为有活性的抗血小板物质。其作用机制是通过可选择性抑制二磷酸腺苷（ADP）与其血小板受体结合及继发的ADP介导的 GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，从而抑制血小板聚集。

他汀类药物主要在肝脏通过细胞色素P450同工酶CYP3A4 来消除，氯吡格雷通过此酶氧化成为有活性的抗血小板物质，两药之间是否存在竞争性抑制作用一直存在争议^［36］。

Lau 等^［37］前瞻性地研究了44例冠状动脉支架植入患者中，氯吡格雷和他汀类药物合用对血小板聚集功能的影响。该研究分为单纯接受氯吡格雷治疗组、普伐他汀+氯吡格雷组、阿托伐他汀+氯吡格雷组，比较氯吡格雷应用前与应用后各组患者血小板平均基础聚集率。结果显示在应用氯吡格雷24 小时后，单纯服用氯吡格雷组与普伐他汀+氯吡格雷组的血小板平均聚集率明显降低，而阿托伐他汀+氯吡格雷组显著影响氯吡格雷抑制血小板的聚集作用。Neubauer 等^［38］研究了47例PCI患者，每例患者均服用氯吡格雷300mg负荷量，然后每日口服氯吡格雷75mg。治疗组为已接受阿托伐他20～40mg和辛伐他汀10～20mg治疗的患者，对照组为未接受他汀类药物治疗的患者或已停用他汀类药物治疗至少3个月的患者，共22例。结果显示，阿托伐他汀和辛伐他汀会减弱氯吡格雷的抗血小板效果。

这些研究结果提示，经CYP3A4代谢的他汀类药物可损害氯吡格雷的抗血小板作用，其机制则在于CYP3A4的竞争抑制，而不经CYP3A4代谢的他汀类药物可能更适合接受氯吡格雷治疗的患者。

Saw 等^［39］的研究是一个多中心、前瞻性、随机、双盲、对照研究，共纳入15 603个病例，中位随访时间为28个月，研究终点包括心肌梗死、脑卒中以及心血管性死亡等。研究结果表明，不论是否同时服用他汀类药物，也不论他汀类药物的类型，均无统计学意义。 Gorchakova 等^［40］观察阿托伐他汀和辛伐他汀应用4周以上对氯吡格雷600mg应用2小时后抗血小板作用的影响，90例患者未接受他汀类药物治疗，90例患者接受阿托伐他汀和辛伐他汀治疗，结果发现他汀类药物不影响氯吡格雷抗血小板的聚集作用。

综上所述，他汀类药物是否会影响氯吡格雷抗血小板作用存在争议，但多数体外实验和大量的临床研究（尤其是近期的研究）显示，经CYP3A4代谢的他汀类药物并不降低氯吡格雷的抗血小板作用，目前没有证据表明同时应用氯吡格雷与经CYP3A4代谢的他汀类药物会增加患者血栓形成的风险，2种药物同时使用是安全的。

华法林为混旋体，抗凝作用相对较弱的R-华法林主要由CYP1A2酶代谢，抗凝作用相对强的L-华法林主要由CYP2C9酶代谢。氟伐他汀经由CYP2C9酶代谢，因此，与华法林同时应用时必须警惕使华法林的抗凝作用增强，需减少华法林用量。最近美国 FDA证实，所有他汀类药物与华法林联合应用时，均有发生横纹肌溶解症的报道。

临床建议：按需合用。

临床证据：当患者接受华法林长期治疗时，阿托伐他汀对凝血酶原时间无临床显著影响。

临床建议：谨慎合用。

临床证据：Ahmad 报道了两例患者因合用洛伐他汀和华法林，导致低凝血酶原血症和出血的病例；但Herman 等通过17例CYP2C9*1/*1 基因型的白种患者参与的一个随机对照试验证实，华法林达到稳态后合用洛伐他汀不影响华法林的药代动力学过程，两者合用无需调整剂量。考虑到此后的 RCT 研究没有证实此前的个案报道，临床合用应谨慎并严密检测INR值。

临床建议：谨慎合用。

临床证据：健康志愿者服用氟伐他汀和华法林（单剂），与单独服用华法林相比，对华法林的血浆浓度或凝血酶原时间无不良影响。但是，有同时服用氟伐他汀和华法林或其他香豆素类衍生物的患者发生出血和/或凝血酶原时间延长的个例报告。因此，在使用华法林和其他香豆素类衍生物的患者中，在氟伐他汀应用开始、结束和调整剂量的时候，建议密切监测凝血酶原时间。

临床建议：按需合用。

临床证据：华法林与普伐他汀同时服用，对凝血酶原时间不会产生影响。

临床建议：按需合用。

临床证据：同其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，对同时使用维生素K拮抗剂（如华法林）的患者，开始使用瑞舒伐他汀或逐渐增加剂量，可能导致INR升高；停用瑞舒伐他汀或逐渐降低剂量，可导致INR降低。在这种情况下，适当检测INR是需要的。

临床建议：按需合用。

临床证据：在一项健康志愿者和另一项高胆固醇血症患者参加的临床研究中，每天服用辛伐他汀20～40mg，能中度提高香豆素类抗凝剂的抗凝效果。以凝血酶原时间国际标准化比率（INR）计算，健康志愿者组的凝血酶原时间从基线的1.7秒延长到1.8秒，高胆固醇血症患者组从2.6秒延长到3.4秒。对于使用香豆素抗凝剂的患者，应在使用辛伐他汀之前测定其凝血酶原时间，并在治疗初期经常测量，以保证凝血酶原时间无明显变化。一旦记录下稳定的凝血酶原时间，应建议患者在服用香豆素类抗凝剂期间定期监测凝血酶原时间。如调整辛伐他汀剂量或停药，应重复以上步骤。对于未服用香豆素类抗凝剂的患者，出血或凝血酶原时间变化与服用辛伐他汀无关。

P-糖蛋白是一种有活性的药物运载蛋白，能影响许多药物包括他汀类药物的分布及生物利用度，至少是口服阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀后生物利用度降低的部分原因。已有P-糖蛋白抑制剂地高辛与辛伐他汀合用引起重度横纹肌溶解症的报道。另一方面，他汀类药物通过抑制P-糖蛋白使地高辛排入肠腔受阻，地高辛血浆浓度升高。由于地高辛剂量治疗范围狭小，任何相互作用都可能具有临床意义，因此，必须联合应用时应监测地高辛血浆浓度。

血脂异常的病人往往与高血压并存，后者常应用钙拮抗剂治疗。维拉帕米及地尔硫为弱CYP3A4酶抑制剂，能使辛伐他汀血浆浓度上升8倍。地尔硫使洛伐他汀血浆浓度上升8倍。有报道，地尔硫?与阿托伐他汀合用引起横纹肌溶解症、急性肾功能衰竭及转氨酶升高。虽然他汀类药物对通过CYP3A4酶代谢的钙拮抗剂药代动力学有影响，但Heart Ptitection Trial表明，他汀类药物与现有的钙拮抗剂联合应用是安全的。

临床建议：谨慎合用。

临床证据：Lewin等报道了1例60岁非裔美国人因合用阿托伐他汀和地尔硫而导致横纹肌溶解症和急性肝炎。Hong等通过大鼠体内研究发现，阿托伐他汀使地尔硫的 Cmax 升高，AUC显著增加，其中AUC增加1.40倍（阿托伐他汀0.5mg/kg体重）或1.77倍（阿托伐他汀2.0mg/kg体重）。阿托伐他汀预处理使地尔硫绝对生物利用度显著提高，也能使其主要代谢产物去乙酰地尔硫的AUC增加，但是总的代谢产物/原型药物比值降低，显示阿托伐他汀主要抑制了地尔硫的代谢过程，提示临床应谨慎合用。

临床建议：按需合用。

临床证据：Jacobson等通过健康受试者参与的研究证实，合用维拉帕米不影响普伐他汀的药代动力学过程，提示临床可以合用。地尔硫是一个已知的细胞色素P450 3A4弱抑制剂，在其血浓度达到稳态期间，对普伐他汀的药代动力学没有影响。但试验表明，另一经细胞色素P450 3A4代谢的HMG-CoA还原酶抑制药物，其AUC和Cmax可比地尔硫分别增加3.6倍和4.3倍。

临床建议：避免合用。

临床证据：维拉帕米同时与大剂量辛伐他汀合用，会增加肌病/横纹肌溶解症的危险。同时服用地尔硫和辛伐他汀80mg的病人，其肌病发生的危险性会轻微增加。

临床建议：按需合用。

临床证据：当阿托伐他汀和胺碘酮同时应用时，阿托伐他汀的药物代谢动力学没有出现临床显著变化。

临床建议：按需合用。

临床证据：根据药物代谢动力学数据，当氟伐他汀和这些药物联合应用时，不需要进行监测或调整剂量。

临床建议：按需合用。

临床证据：当洛伐他汀和胺碘酮同时应用时，洛伐他汀的药物代谢动力学没有出现临床显著变化。

临床建议：按需合用。

临床证据：普伐他汀和胺碘酮无相互作用。

临床建议：避免合用。

临床证据：胺碘酮与大剂量瑞舒伐他汀合用会增加肌病/横纹肌溶解症的危险。

临床建议：按需合用。

临床证据：胺碘酮是CYP3A4、CYP2C9和CYP2D6的抑制剂，胺碘酮干扰辛伐他汀CYP3A4的代谢，导致出现肌肉毒性。

当非诺贝特、吉非贝齐、其他贝特类与他汀类药物合用时，没有证据显示肌病的危险超过它们单独使用时发生的危险总和。

临床建议：按需合用。

临床证据：当阿托伐他汀和非诺贝特同时应用时，阿托伐他汀的药代动力学没有出现临床显著变化。

临床建议：谨慎合用。

临床证据：当洛伐他汀和非诺贝特同时应用时，洛伐他汀的药代动力学没有出现临床显著变化。

临床建议：按需合用。

临床证据：氟伐他汀或其他降脂类药物的生物利用度无临床意义的变化。考虑到其他HMG-CoA还原酶抑制剂和上述药物联合应用时，发生肌病的风险增加，氟伐他汀和上述药物联合应用时亦需慎重。

临床建议：按需合用。

临床证据：Pan等通过23例健康受试者参与的一个随机三周期交叉对照研究证实，普伐他汀（40mg）与非诺贝特（201mg）之间不存在药代动力学相互作用。Gustavson等通过24例健康受试者参与的一个随机对照研究发现，多剂量的非诺贝特（160mg/d，第6～15天）对多剂量普伐他汀（40mg/d，第1～15 天）的药代动力学没有显著影响，两者合用不存在临床意义上的相互作用。

临床建议：谨慎合用。

临床证据：临床试验发现，普伐他汀与吉非贝齐合用，CPK水平升高和因骨骼肌肉症状而停药的发生率，与安慰剂对照组、单用吉非贝齐组、单用普伐他汀组相比，有升高的趋势；普伐他汀的尿排泄量及其蛋白结合均减少；同时，普伐他汀代谢物SQ31、906的AUC、Cmax值明显增加，Tmax延长。建议普伐他汀不要和吉非贝齐联合使用。

临床建议：按需合用。

临床证据：吉非贝齐、非诺贝特、其他贝特类和降脂剂量（≥1g/d）的烟酸与HMG-CoA还原酶抑制剂合用使肌病发生的危险增加，这可能是由于它们单独给药时能引起肌病。瑞舒伐他汀与吉非贝齐同时使用，可使瑞舒伐他汀的Cmax和AUC增加2倍。根据专门的相互作用研究的资料，预计瑞舒伐他汀与非诺贝特无药代动力学相互作用，但可能发生药效学相互作用。

临床建议：按需合用。

临床证据：当非诺贝特与辛伐他汀合用时，没有证据显示肌病的危险超过它们单独使用时发生的危险总和。

（朱建华　陈婷）

1.刘刚，籍振国，李海滨，等.强化降脂对冠心病血管内皮功能及颈动脉内膜中层厚度的影响. 中国药师，2007，10（12）：1170-1173.

2.Vaughan CJ，Gotto AM Jr. Update on statins：2003. Circulation，2004，110（7）：886-892.

3.Yamada T，Azuma A，Sasaki S，et al. Randomized evaluation of atorvastatin in patients with coronary heart disease：aserial intravascular ultrasound study. Cite J，2007，71（12）：1845-1850.

4.陆宗良，杜保民. 他汀类调脂药物临床研究新进展. 中国新药杂志，2002，11（3）：188-191.

5.王耀辉，杨成明. 他汀类药物对血管平滑肌细胞增殖的抑制机制. 医学综述，2003，9（9）：567-568.

6.Lacut K，Oger E，Le Gal G，et al. Statins but not fibrates are associated with a reduced risk of venous thromboembolism：a hospital-based casecontrol study. Fundam Clin Pharmacol，2004，18（4）：477-482.

7.Heart Protection Study Collaborative Group，Emberson JR，Ng LL，et al. N-terminal Pro-B-type natriuretic peptide，vascular disease risk and cholesterol reduction among 20，536 patients in the MRC/BHF heart protection study. J Am Coil Cardiol，2007，49（3）：311-319.

8.Almuti K，Rimawi R，Spevack D，et al. Effects of statins beyond lipid lowering：potential for clinical benefits. Int J Cardiol，2006，109（1）：7-15.

9.Briguori C，Visconti G，Focaccio A，et al. Novel approaches for pre-venting or limiting events（Naples）Ⅱ trial：impact of a single high loading dose of atorvastatin on periprocedural myocardial infarction. J Am Coll Cardiol，2009，54（23）：2157-2163.

10.KajinamI K，Masuya H，Hoshiba Y，et al. Statin response and pharmacokinetics variants. Expert Opin Pharmacother，2005，6（8）：1291-1297.

11.Wang A，Yu BN，Luo CH，et al. Ⅱe118Val genetic polymorphismof CYP3A4 and its effects on lipid-lowering efficacy of simvastatin in Chinese hyperlipidemic patients. Eur J Clin Pharmacol，2005，60（12）：843-848.

12.Transon C，Leemann T，Vogt N，et al. In vivo inhibition profile ofcytochrome P450TB（CYP2C9） by（+/-） -fluvastatin. Clin Pharmacol Ther，1995，58（4）：412-417.

13.Transon C，Leemann T，Dayer P. In vitro comparative inhibition profiles of major human drug metabolising cytochrome P450 isozymes by（CYP2C9，CYP2D6 and CYP3A4） by HMG-CoA reductase inhibitors.Eur J Clin Pharmacol，1996，50（3）：209-215.

14.Armitage J. The safety of statins in clinical practice. Lancet，2007，370（9601）：1781-1790.

15.Beltowski J，Wojcicka G，Jamroz-Wisniewska A. Adverse effects of statins mechanisms and consequences. Curr Drug Saf，2009，4（3）：209-228.

16.Staffa JA，Chang J，Green L. Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolysis. N Engl J Med，2002，346（7）：539-540.

17.Backman JT，KyrklundC，Neuvonen M，et al. Gemfibrozil greatly increases plasma concentrations of cerivastatin. Clin Pharmacol Ther，2002，72（6）：685-691.

18.Thompson PD，Clarkson P，Karas RH. Statin-associated myopathy. JAMA，2003，289（13）：1681-1690.

19.Gillett RC Jr，Norrell A. Considerations for safe use of statins：liver enzyme abnormalities and muscle toxicitiy. Am Fam Physician，2011，83（6）：711-716.

20.Abd TT，Jacobson TA. Statin-induced myopathy：a review and update. Expert Opin Drug Saf，2011，10（3）：373-387.

21.Joy TR，Hegele RA. Narrative review：statin-related myopathy. Ann Intern Med，2009，150（12）：858-868.

22.Armitage J，Bowman L，Wallendszus K，et al. Intensive lowering of LDL cholesterol with 80mg versus 20mg simvastatin daily in 12 064 survivors of myocardial infarction：a double-blind randomised trial. Lancet，2010，376（9753）：1658-1669.

23.Athyros VG，Tziomalos K，Karagiannis A，et al. Atorvastatin：safety and tolerability. Expert Opin Drug Saf，2010，9（4）：667-674.

24.Toth PP，Dayspring TD. Drug safety evaluation of rosuvastatin. Expert Opin Drug Saf，2011，10（6）：969-986.

25.Chatzizisis YS，Koskinas KC，Misirli G，et al. Risk factors and drug interactions predisposing to statin-induced myopathy：implications for risk assessment，prevention and treatment. Drug Saf，2010，33（3）：171-187.

26.Holtzman CW，Wiggins BS，Spinler SA. Role of P-glycoprotein in statin drug interactions. Pharmacotherapy，2006，26（11）：1601-1607.

27.Frishman WH，Horn J. Statin-drug interactions：not a class effect. Cardiol Rev，2008，16（4）：205-212.

28.Neuvonen PJ，Niemi M，Backman JT. Drug interactions with lipid-loweringdrugs：mechanisms and clinical relevance. Clin Pharmacol Ther，2006，80（6）：565-581.

29.Goldberg AC，Bays HE，Ballantyne CM，et al. Efficacy and safety of ABT-335（fenofibric acid） in combination with atorvastatin in patients with mixed dyslipidemia. Am J Cardiol，2009，103（4）：515-522.

30.ACCORD Study Group，Ginsberg HN，Elam MB，et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med，2010，362（17）：1563-1566.

31.Scarpa WJ Jr. Advicor（niacin extended-release and lovastatintablets）.J Clin Hypertens（Greenwich），2002，4（2）：146.

32.叶颖 . 他汀类药物和氯吡格雷的相互作用 . 中国药房，2007，18（14）：1113-1114.

33.张子龙 . 氯吡格雷与他汀类药物的相互作用研究进展 . 辽宁医学院学报，2009，30（4）：376-378.

34.程艳杰，王桂荣，尹丽萍，等. 苯磺酸氨氯地平联合阿托伐他汀治疗老年性高血压病疗效观察. 中国当代医药，2010，17（5）：57-58.

35.刘新红. 贝那普利联合阿托伐他汀钙治疗原发性高血压伴高血脂的临床研究. 现代预防医学，2012，22（1）：95-97.

36.安晓香，杨祖福. 雷米普利联合阿托伐他汀对高血压并发阵发性心房颤动的影响. 中西医结合心脑血管病杂志，2009，7（11）：1349-1350.

37.石雪丽，刘海东. 阿托伐他汀钙片联合依那普利治疗慢性心力衰竭伴高尿酸血症的临床观察. 临床合理用药杂志，2014，7（10）：45-46.

38.Lau WC，Waskell LA，Watkins PB，et al. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation：a new drug-drug interaction.Circulation，2003，107（1）：32-37.

39.Neubauer H，Günesdogan B，Hanefeld C，et al. Lipophilic statins interfere with the inhibitory effects of clopidogrel on platelet function--a flow cytometry study. Eur Heart J，2003，24（19）：1744-1749.

40.Saw J，Brennan DM，Steinhubl BR，et al. Lack of evidence of a clopidogrel-statin interaction in the CHARISMA trial. J Am Coll Cardiol，2007，50（4）：291-295.

41.Gorchakova O，von Beckerath N，Gawaz M，et al. Antiplatelet effects of a 600mg loading dose of clopidogrel are not attenuated in patients receiving atorvastatin or simvastatin for at least 4 weeks prior to coronary artery stenting. Eur Heart J，2004，25（21）：1898-1902.