九、糖尿病肾小管病

2011年Tang等学者提出“糖尿病肾小管病（diabetic tubulopathy, DT）”的概念，认为糖尿病肾病中肾小管损伤较肾小球更为严重，其表达多种趋化因子和损伤信号，通过多种促炎和促纤维化途径参与糖尿病肾病启动、进展，称之为糖尿病肾小管病。近年来越来越多的证据表明：在糖尿病肾病早期出现肾小管损伤可早于肾小球病变，肾小管肥大、肾间质炎症和纤维化病变在糖尿病肾病进程中的作用至关重要。

（一）肾小管肥大与早期糖尿病肾病

糖尿病起始高血糖就会导致近曲肾小管增生、肥大，肾小管上皮细胞刷状缘的钠-葡萄糖共转运蛋白表达增加，对葡萄糖、钠重吸收增强，使流经致密斑的远曲肾小管NaCl浓度降低，通过刺激钠感受器引起入球小动脉扩张，进而导致肾小球高灌注、高滤过和高跨膜压，称之为管球反馈失衡。在糖尿病早期，在高血糖刺激下，近端肾小管对葡萄糖重吸收增加，还可诱导肾小管上皮细胞特别是近曲小管上皮出现特殊生长表型，包括早期肥大增生和衰老样表型。这种特殊生长表型导致炎症、肾小管间质损伤和缺氧，导致肾小管间质纤维化和肾功能衰竭。

鸟氨酸脱羧酶是多胺合成的限速酶，在糖尿病早期肾脏近曲小管增生和肥大中起重要作用。糖尿病早期远曲小管的鸟氨酸脱羧酶表达增加，以旁分泌的方式进入近曲肾小管，触发近曲肾小管生长。鸟氨酸脱羧酶通过激活PKC，诱导丝分裂原，促进细胞早期增殖。高血糖刺激TGF-β表达升高，TGF可通过诱导细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27使细胞周期阻滞于G1期。PKC和TGF-β可诱导p21表达升高，促进肾小管上皮细胞由增生转化为肥大。同时细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p16、p21、p27是细胞衰老标志，糖尿病肾病患者的肾小管细胞出现衰老的表型。尽管肾小管细胞的衰老停滞可能是由糖中毒信号触发的，以防止过度增殖，但它也会改变肾小管的功能，对肾脏缺血和药物毒性更加敏感，同时也会引发炎症反应。加速了糖尿病肾病的发展。

（二）糖尿病肾脏相关急性肾脏损伤

糖尿病患者显著增加心血管疾病风险，肾脏也受到严重影响，部分是由于肾内动脉粥样硬化，以及非炎症性肾小球损害的糖尿病肾病基础病变，糖尿病肾病患者存在明显的微血管病变和间质炎症。在遇到应激时，糖尿病患者比非糖尿病患者发生急性肾损伤的风险明显增加，同时也增加急性肾损伤的长期死亡率。

在大多数情况下，急性肾损伤是由血容量下降导致的肾灌注不足或缺血引起的，肾小管上皮细胞功能障碍和损伤。此外，缺血还引起肾小管间质炎症，同时导致肾小管周围微血管的结构和功能损伤。目前的观点认为，肾小管间质炎症和微血管功能障碍是急性肾损伤发生的重要机制。微血管功能障碍的短期效应包括内皮细胞扩张和凋亡/坏死，严重时导致微血管阻塞。微血管功能障碍的长期效应可导致肾小管上皮细胞再生时间延长，严重时间质纤维化加重，急性肾损伤向慢性化转归的风险增加。

糖尿病肾病患者合并的高尿酸血症是促进急性肾脏损伤的重要因素。除了尿酸本身可导致内皮素-1的强烈激活，收缩肾脏血管、降低肾灌注外，尿酸引起的肾小管间质炎症、镇痛药诱发的相关间质性肾炎等均可导致急性肾脏损伤的发生。患者使用高强度他汀类药物时也可因为导致横纹肌溶解，使急性肾脏损伤的风险加大。

糖尿病肾脏微血管存在内皮功能障碍，对肾脏缺血性损伤的应激更加敏感，发生急性肾损伤的风险增加，同时急性肾损伤向慢性化转归的风险增加。同时糖尿病肾病存在间质的慢性炎性状态，肾小管间质炎症也是导致急性肾损伤的重要发病机制，糖尿病时肾组织对缺血的敏感性增加。也有认为高血糖状态下，肾小管的自噬减少，自噬是一种内源性的自我保护和修复机制。糖尿病患者在药物刺激下，肾内皮细胞自噬减少，急性肾损伤向慢性化转归的风险增加。

（三）肾小管间质纤维化与慢性肾衰竭

肾小管间质损伤和纤维化是糖尿病肾病向终末期肾病进展的必然通路。糖尿病肾病肾小管间质损伤的主要因素有高血糖、蛋白尿、糖基化终末代谢产物和慢性缺氧。早期肾脏病理是近端肾小管基底膜增宽。随着肾小球病变的加重，出现尿蛋白。尿蛋白中的各种成分如糖基化终末代谢产物、转铁蛋白、白蛋白结合脂肪酸及补体成分造成的直接肾小管损伤。诱导近端肾小管上皮细胞产生促炎趋化因子IL-8和MCP1、IGF-1、肝细胞生长因子、转化生长因子-β等细胞因子表达增多，这些细胞因子加重了肾小管间质纤维化。

另外在动物实验中已经证实糖尿病肾脏特别是在外髓区缺氧时，进一步损害肾小管周围的血流和向肾小管的氧输送。缺氧导致氧化应激，激活生长因子-β等细胞因子，促进细胞外基质积累。另外IL-18等炎症因子在糖尿病中表达增多，激活单核巨噬细胞，增强局部炎性反应，通过多种途径加速细胞外基质的沉积，加重糖尿病肾病的肾小管间质损伤。肾脏病理改变主要是肾小管基底膜增厚的肾小管间质纤维化，另外可以见到间质中较多的T淋巴细胞和炎症细胞浸润。

除此之外，小动脉血管病变也参与了肾小管间质损伤。在肾脏病理中常见出球小动脉玻璃样变性，另外也发现存在叶间小动脉的内膜和中层肌层的增生、管腔狭窄，这些会加重肾小管间质的缺血状态，引起肾小管间质病变。肾小管间质病变是糖尿病肾病进展至终末期肾病的共同病理生理途径。