第一节 新生儿持续性肺动脉高压
一、概述
新生儿持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）是指生后肺血管阻力持续性增高，使胎儿型循环过渡至正常成人型循环障碍，而引起心房和/或动脉导管水平血液以右向左为主的分流，不伴有心脏结构畸形，临床出现严重低氧血症，继发心功能和循环衰竭者可致死。其发病率约占活产新生儿的0.2%，死亡率为10%～20%。经典的PPHN被认为是一种足月、过期产和晚期早产儿的疾病，与早产儿支气管肺发育不良并发的肺动脉高压有所区别。
胎儿期由于肺内充满液体，处于低氧环境，肺血管阻力较高，肺血流较少。出生后肺血流量增加8～10倍，肺通气和氧合迅速提升，肺内的内皮型一氧化氮（nitric oxide，NO）生成增多，促进了肺血管扩张。同时NO和前列环素分别激活血管平滑肌细胞中的鸟苷环化酶及腺苷酸环化酶，使环磷酸鸟苷和环磷酸腺苷的浓度相应升高，导致肺血管舒张。如果生后“胎儿”循环过渡至正常“成人”循环发生障碍，引起持续的肺动脉高压，造成血流动力学改变和循环功能障碍。
（一）肺血管阻力升高和右心室功能障碍
PPHN因生后肺血管阻力持续增高导致肺动脉高压，致右心室后负荷加重，而新生儿心肌代偿能力较差，容易引起右心室收缩和舒张功能不全，右心室输出量和充盈减少，肺血流量降低；肺动脉压力持续升高，高于体循环压力时出现在动脉导管或卵圆孔水平右向左分流，导致肺血流量进一步减少；由于右向左分流导致严重的低氧血症和酸中毒，加重肺血管痉挛，肺血管阻力进一步升高，加重右心室功能不全。
（二）体循环低血压和休克
肺血管阻力升高时肺血流量减少，由肺静脉回到左心的容量减少，加上严重低氧血症酸中毒导致毛细血管渗漏，有效循环血量减少，使左心室容量负荷下降；过高的右心压力使室间隔凸向左心室，影响左心室舒张期功能，进一步降低左心室的容量负荷；窒息、酸中毒、感染等因素引起左心收缩功能下降；多种因素的共同作用下，导致左心室输出量降低，表现为体循环低血压和休克状态（图2-1-1）。
图2-1-1 PPHN血流动力学和循环改变
二、临床特点和诊断
PPHN是一种急性肺动脉高压危象，常见于出生后从宫内“胎儿”循环向宫外“成人”循环的转换失败，肺血管阻力仍然保持较高的状态，而出现的严重低氧血症和循环功能障碍。
（一）临床表现
PPHN的临床表现并非特异性，低氧性呼吸衰竭是主要表现。
1.发绀
常规吸氧不能缓解；新生儿在机械通气参数不变的情况下出现血氧饱和度不稳定；差异性青紫是患儿存在动脉导管水平的右向左分流，表现为动脉导管开口前（右上肢）高于动脉导管开口后（左上肢或下肢）动脉血氧分压差≥10～20mmHg，或经皮氧饱和度差值5%～10%或以上。长时间低氧血症不能纠正会出现体循环低血压，甚至休克表现。
2.呼吸窘迫
如有胎粪吸入综合征、呼吸窘迫综合征、肺炎等肺部原发性疾病，可出现气促、三凹征或呻吟等呼吸窘迫症状和体征。如存在三尖瓣明显反流，可在左或右下胸骨缘闻及收缩期杂音。
3.低氧血症
胸部X线检查与严重的低氧血症不成比例。
（二）常见病因
1.肺血管痉挛
肺血管结构正常，但由于围产期窒息或肺实质疾病，如胎粪吸入综合征、呼吸窘迫综合征、肺炎和败血症等，导致肺血管不能适应生后的环境而始终处于收缩，肺动脉压力不能下降，又称为肺血管适应不良。
2.肺发育不全
肺泡和肺血管发育均受到影响，最常见于先天性膈疝，少见于羊水过少综合征、肾发育不良（Potter 综合征）等。先天性膈疝是指膈肌异常发育，腹腔脏器疝入胸腔，从而导致不同程度的肺发育不全，正常模式的气道分支和肺泡化功能受损，肺动脉分支和肺血管床的横截面积减少，小动脉的中膜和外膜增厚。其死亡率约为20%～30%，取决于肺发育不全和PPHN的严重程度。
3.肺血管发育不良
肺血管结构重塑、排列异常、 肺小动脉异常肌化、肺毛细血管密度减少等，常见于宫内慢性缺氧所致，如小于胎龄儿、红细胞增多症。肺泡毛细血管发育不良是一种罕见的肺间质性疾病，其特征是肺毛细血管数量减少，肺静脉分布排列异常。它在生后早期即可表现为严重的低氧血症和PPHN，病死率极高。此类疾病胸部检查无实质性疾病，透亮度不低，也称“黑肺”PPHN。
4.心功能不全伴肺动脉高压
宫内动脉导管关闭引起血流动力学改变，生后出现肺动脉高压和右心衰竭；左心功能不全引起肺静脉淤血而继发肺动脉高压，临床处理针对改善心功能不全为主。
5.围产期药物
孕母产前应用非甾体抗炎药可导致胎儿宫内动脉导管关闭，引起血流动力学改变，生后易出现肺动脉高压和右心衰竭。孕20周后使用选择性5 - 羟色胺再摄取抑制剂，会显著增加PPHN的风险。
6.遗传因素
表面活性物质蛋白B基因缺失和ABCA3基因的突变引起严重呼吸窘迫综合征，可导致难治性PPHN。
（三）PPHN诊断思路
1.仔细询问病史 排查相关诱因，如产前孕母用药、围产期缺血缺氧事件、感染，产前超声检查是否存在先天性膈疝或羊水过少等导致的肺发育不全，既往家族中是否存在因呼吸衰竭死亡的新生儿等。
2.观察呼吸窘迫症状和体征、低氧血症与肺实质疾病的严重程度是否成比例，高氧试验（吸入100%氧）能否改善低氧血症，以及是否存在差异性发绀等。
3.超声心动图检查 作为确诊PPHN的“金标准”，是床边最常用的检查手段，除应用于PPHN诊断外，还可排除发绀型先天性心脏病和评估心脏功能，监测疾病的进展或治疗的反应。超声心动图指标可直接或间接评估肺动脉压力，对于肺静脉压力尚无可靠的无创评估方法。
（1） 评估肺动脉压力：通过超声多普勒测量三尖瓣反流峰值流速评估肺动脉压力，反流血流速度与右室右房压力差的关系可通过流体力学公式（简化Bemoulli方程）计算：右室收缩压=右房压（常假定为5mmHg）+（4×三尖瓣反流峰值流速2）。如超声检查提示收缩期肺动脉压力＞35mmHg或＞2/3体循环收缩压力，可诊断新生儿肺动脉高压。
（2） 判断血液分流方向：通过动脉导管或卵圆孔水平的血流方向可对肺动脉压力进行判断：单纯的右向左血流提示在整个心动周期肺动脉压力超过体循环压力；双向的血流提示肺动脉压力与体循环压力大致相等，可在收缩期出现右向左分流而舒张期出现左向右分流。
（3） 监测心脏功能和心输出量：右心和左心功能下降伴心输出量减少，严重时心输出量可由正常的150～300ml/（kg·min）降为＜100ml/（kg·min）。
（四）PPHN的鉴别诊断
1.如存在心房水平的右向左分流，而动脉导管水平无分流时应与全肺静脉异位引流鉴别；动脉导管水平右向左分流，应排除动脉导管依赖型先天性心脏病，如大动脉转位、主动脉缩窄、主动脉弓离断、左心发育不良等。
2.难治性PPHN应考虑肺泡毛细血管发育不良、肺表面活性物质蛋白缺乏、ABCA3基因缺陷等疾病，可行肺部CT检查、肺组织活检和相关基因检测。
三、治疗
PPHN的治疗原则是在针对原发疾病的同时，给予对症支持，利用合适的呼吸支持保证最佳肺容量、维持体循环血压、改善心功能、减低肺血管压力，以及对难治性PPHN应用体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）等综合性救治策略（图2-1-2）。
图2-1-2 PPHN治疗策略
（一）对症支持
注意临床治疗操作的集束化，减少不必要的刺激，可给予镇静镇痛；肌松剂应用可能会增加病死率，应避免使用。保证内环境稳定，纠正电解质紊乱，纠正低血糖，纠正代谢性酸中毒，维持血气pH值在7.30～7.40之间，避免过多使用碳酸氢钠导致代谢性碱中毒引起脑血管收缩和脑血流减少，增加神经发育障碍的风险。
（二）呼吸支持
1.最佳肺容量
PPHN患儿在使用机械通气时，应选择合适的呼气末正压和平均气道压，使胸部X线片显示吸气相的肺下界在第8、9后肋间，避免呼吸支持压力过高造成肺血流量进一步减少；根据肺部原发疾病选择通气模式（常频通气或高频通气）及呼吸机参数，应注意血氧分压过高会引起肺血管收缩、一氧化氮（nitric oxide，NO）反应性降低、氧化应激损伤等不利影响。建议维持动脉导管前动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）在 55～80mmHg，动脉二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）在45～60mmHg，血氧饱和度（oxygen saturation，SaO2）在90%～98%。对于严重的PPHN，尤其是先天性膈疝并发PPHN，如血乳酸水平正常（＜3mmol/L）和尿量≥1ml/（kg·h），可维持动脉导管后SaO2在80%左右。
2.肺表面活性物质
对于有肺实质性疾病，如胎粪吸入综合征、呼吸窘迫综合征、肺炎等存在原发或继发性肺表面活性物质失活，使用肺表面活性物质后可募集和复张更多的肺泡改善氧合，非肺实质性疾病者，肺表面活性物质应用一般无效。
（三）体循环血压和心功能管理
建议体循环收缩压维持在50～70mmHg，平均动脉压在45～55mmHg。当有血容量丢失或因血管扩张剂应用后血压降低时，可用白蛋白、血浆、输血、生理盐水等补充容量。当出现心功能不全时，应及时给予正性肌力药物。如体循环血压正常，可用多巴酚丁胺［5～10μg/（kg·min）］，或米力农［负荷剂量50～75μg/kg，维持剂量0.50～0.75μg/（kg·min）］；如有低血压或感染性休克，应用肾上腺素［维持剂量0.1～0.3μg/（kg·min）］。不建议将血压提升至超过参考值范围以对抗动脉导管水平的右向左分流，因其虽可短期改善氧合，但长时间可增加左心室后负荷，加重左心室收缩功能不全。
（四）肺血管扩张剂
在呼吸支持保证最佳肺容量的情况下，根据体循环血压和心功能状态选择扩张肺血管药物。PPHN合并左心功能不全时，多数扩张肺血管药物会增加肺血流、肺静脉回流至左心房血量增加，若此时左心收缩功能不能代偿，会加重肺水肿，反而使氧合情况恶化，因此应用扩张肺血管药物时可考虑联合正性肌力药物使用。肺血管扩张剂主要作用于肺血管内皮细胞和平滑肌细胞的NO、前列环素、内皮素三条通路。
1.NO
NO分布于通气良好的肺泡，选择性扩张肺血管，改善通气/血流比例且不显著影响体循环血压，可减少严重PPHN使用ECMO的比例，NO吸入治疗可作为PPHN的首选肺血管扩张治疗手段。
（1）适应证：
对于胎龄≥34周，出生日龄＜14天的新生儿，当吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO2）达到 1.0 时 PaO2仍小于 100mmHg和/或氧合指数（oxygenation index，OI）［OI=FiO2×平均气道压×100/PaO2］＞25，应考虑NO吸入治疗。
（2）禁忌证：
①依赖动脉导管右向左分流的先天性心脏病，如严重的主动脉瓣狭窄、主动脉弓离断、左心发育不良等；②致命性的先天性缺陷和充血性心力衰竭；③先天性高铁血红蛋白血症；④严重的颅内、脑室内或肺出血。
（3）起始剂量：
NO吸入常用初始浓度为20ppm，应用30～60分钟后如出现氧合改善，PaO2/FiO2较基础值增加＞20mmHg提示治疗有效。如果氧合未能改善，继续以20ppm吸入，每4小时对患者重新评估一次直至24小时。如果患儿在24小时内不能改善氧合，视为治疗失败。
（4）治疗调整：
患儿持续吸入4小时后，氧合改善PaO2维持在≥60mmHg，可考虑逐步降低NO吸入浓度，以20ppm开始每4小时将吸入浓度降低5ppm，直至5 ppm维持24～96小时。如果在下调NO吸入浓度过程中出现反跳性低氧（SaO2下降＞5%，FiO2需增加0.15来维持PaO2＞60mmHg），需把吸入浓度恢复至下调前水平，待患儿临床状况进一步改善后再做调整。
（5）停用指征：
当患儿病情稳定氧合改善，右向左分流消失，FiO2＜0.60时PaO2维持在≥60mmHg（SaO2≥90%）持续超过60分钟，或OI＜10时，可考虑停止NO吸入。为减少反跳性低氧，NO吸入浓度从5ppm开始每隔4小时降低1ppm，在停用前应将浓度逐渐降至1ppm或更低，停用前提高FiO2或口服西地那非可改善反跳性低氧。如NO吸入24小时后不能耐受浓度降低，或96小时内不能停用，应考虑NO吸入治疗无效，需结合病情决定是否进行ECMO。
（6）注意事项：
NO吸入治疗过程中应实时监测吸入NO和呼出二氧化氮（nitrogen dioxide，NO2）浓度，NO2浓度在 FiO2为0.6、NO浓度为 40ppm 时，不应超过 0.5ppm；间歇测定血高铁血红蛋白浓度（应用后2小时和8小时分别测定1次，然后每天1次）；每天检测血小板、凝血时间、红细胞压积和血红蛋白，以及颅脑B超检查。如监测NO2浓度过高，应及时排查NO气体装置故障，患儿病情允许情况下尝试降低NO吸入浓度。如血液中高铁血红蛋白水平上升超过5%，NO吸入需减量或停止使用。如发现严重血小板减少或颅内、脑室内和肺内等出血，应及时停止NO吸入应用。
2.西地那非
西地那非为磷酸二酯酶 - 5抑制剂，增加血管平滑肌环磷酸鸟苷浓度，使NO通路的血管扩张效果持续。常用口服剂量每次0.5～1.0mg/kg，每6小时口服1次，可显著降低肺动脉压力，主要不良反应是体循环低血压。
3.米力农
米力农为磷酸二酯酶- 3抑制剂，可增加平滑肌环腺苷酸的浓度，使前列腺素途径的血管扩张作用持续，同时有正性肌力作用。对于PPHN伴左心功能不全时，NO吸入可加重肺水肿使呼吸和氧合状态恶化，禁忌使用NO吸入时可选米力农。由于米力农是非选择性血管扩张剂，应注意体循环低血压的不良反应。
4.内皮素受体拮抗剂
通过抑制内皮素受体A和B扩张肺血管。波生坦是目前常用的药物，口服剂量为每次1～2mg/kg，每天2次，主要不良反应是肝功能损害。
（五）ECMO应用
对于重症PPHN和严重低氧性呼吸衰竭的新生儿，预期生存率只有20%者，使用常规治疗无法改善氧合时，ECMO然是有效的生命支持和救治手段，可将总体存活率提高至80%。
1.应用指征
（1） 常频机械通气时 OI≥40，高频通气时 OI≥50。
（2） 最大的呼吸支持下，氧合和通气仍不能改善，PaO2＜40mmHg超过2小时。常频机械通气吸气峰压＞28cmH2O，或高频通气平均气道压＞15cmH2O，但动脉导管前SaO2＜85%。
（3） 严重代谢性酸中毒伴休克：动脉血气pH＜7.15，血乳酸增高≥5mmol/L，液体复苏或正性肌力药物应用仍不能纠正低血压或循环衰竭，尿量＜0.5ml/（kg·h）持续12～24小时。
（4） 出生胎龄＞34周，出生体重＞2kg。
2.ECMO使用时呼吸机参数
FiO2设置为0.21～0.30，吸气峰压15～22cmH2O，呼吸频率12～20次/min，平均气道压5～8cmH2O，吸气时间0.5秒。
3.禁忌证
（1）绝对禁忌证：
Ⅲ～Ⅳ度脑室内出血；严重不可逆的脑损伤；致死性先天性畸形；明显不可治疗的先天性心脏病；严重不可逆的肺、肝或肾脏疾病。
（2）相对禁忌证：
出生胎龄＜34周；出生体重＜2kg；机械通气时间＞14天；Ⅰ～Ⅱ度脑室内出血；疾病状态提示有非常大的预后不良可能性；先天性膈疝伴肺发育不良，且动脉导管前 PaO2＜70mmHg或 PaCO2＞80mmHg。
PPHN通过引起严重的通气/血流比例失调而产生低氧性呼吸衰竭，带来肺血流减少、低氧血症、酸中毒和心功能障碍等系列不良后果。其预防原则主要是减少围产期缺氧缺血事件的发生，保证肺部通气功能，提高氧合水平，使生后“胎儿”循环向“成人”循环的转换得以顺利进行。